韩悦， 张欣欣
难忘的八个字铁是人体不可或缺的重要金属元素，体内主要涉铁部位包括肝、肠、红细胞、巨噬细胞、骨髓等。正常情况下，铁在各组织细胞之间按需交互流动，以确保造血等重要生理功能，日出入量稳定。贫血或低氧状态下，铁利用度增加，支持造血；如出现无效造血，则最终导致贫血基础上铁过量。而在感染、炎症性疾病情况下，机体阻止铁不被其他病原体利用，导致炎症性贫血。全身或局部铁过量，包括血浆中的游离铁、组织、巨噬细胞铁沉积，将导致氧化应激，对所在部位造成化学伤害，长期以往最终出现以血病为主的各种铁过量疾病及严重并发症。血病可分为遗传性和继发性，后者在血液、肝脏等系统疾病基础上发生，包括输血、外源铁摄入过量，各型红细胞异常、溶血性疾病，自身免疫性疾病、慢性病毒性肝炎、酒精/非酒精性肝病等。 目前遗传性血病的基因诊断还有很多问题。首先，亚洲人致病基因与西方人种完全不同， 遗传方式多样，某些亚型单纯放血无效甚至加重病情。此外，血病研究进展相对较慢，欧美肝病学会发布的血病指南近10年未更新；英国血液病学学会2018年指南也仅针对西方常见的血病；亚太肝病学会甚至没有单独的血病指南；2015年一项比利时荷兰联合研究对欧美国际指南进行逐条比较，发现指南之间存在显著差异，指南间达成共识只占57%。上述现象均提示遗传性血病错综复杂，研究难度高，人种遗传背景、地域差异较大。研究集中于高加索人种，间或少量非裔人研究，亚洲研究极为缺乏。遗传性血病大多数亚型一旦诊断，效果良好，尤其是早期诊断。因此精准的分子诊断在血病诊疗中显得尤为重要。
综上，本文将结合中西方研究结果及本研究小组数据，尽可能全面论述血病各基因分型及诊断，期望供临床实践参考，有助于我国人研究。
1已知血病亚型及相关基因
铁主要来自外源性小肠吸收和内源性巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。铁水平受运铁素- 铁调素轴严苛监控，该系统直接作用于小肠细胞和体内储铁部位，防止过多的铁从肠道细胞、网状内皮系统细胞进入外周血，以确保红细胞生成及其他重要生理功能，同时预防铁
过量带来的毒性。运铁素和铁调素均由肝脏分泌，运铁素是膜蛋白，负责将铁从各储铁部位向外周血转运；铁调素是分泌性蛋白，直接抑制运铁素。当循环中铁水平升高时，铁调素分泌相应增多，作用于细胞膜上的运铁素，阻碍内源、外源铁向循环铁池中流动。该系统中任何分子的异常都会引发铁代谢异常。已知的各型遗传性血病致病机理无一例外均牵涉到铁调素异常，其中研究史最悠久的是经典HFE基因突变导致的血病。
1865年，法国病理学家Armand Trousseau报道了第1例血病患者，随后发现其病因是铁沉积导致肝脏、皮肤、胰腺、关节甚至脑部出现包括肝纤维化、肝癌、糖尿病、关节炎等相应症状。首例血病发现100年后，Simon等将致病区域大致定位到6号染体短臂近HLA区。同年，新英格兰杂志刊登的一项研究，通过对10个血病家系、261人长达20年的随访，明确其常染体隐性遗传方式，杂合子功能亦受到不同程度影响。此后，又过了整整20年，最终确定了主要致病基因，并命名为HFE（HFE在英语中寓意高铁量）。该基因的2个主要致病位点纯合突变在高加索患者中检出率非常高。然而，HFE并不编码铁调素或运铁素。之后的研究发现，HFE无法解释所有的遗传性血病，继而发现了更多的相关致病基因及相应亚型，而在这些已知致病基因中，铁调素、运铁素基因突变导致的血病在高加索人种中较少见，以下将对不同基因导致的血病亚型进行分节论述。
1.1HFE遗传性血病
红柳河
经典型，又名血病1型。
组织结构1.1.1临床表现
早期表现为乏力、关节疼痛、腹痛、性功能低下，由于过多的铁储积，后期可致皮肤素沉着（高加索人种可出现铜，亚洲人表现为肤加深）；在胰腺可致胰岛萎缩、糖尿病；在肝脏可致小结节性肝硬化，进一步发展成肝细胞癌；在心脏可致心肌病、关节炎、生殖功能障碍等。实验室表现包括血清转铁蛋白饱和度、铁蛋白升高。一般男性发病年龄在40~60岁，女性在绝经之后。ising模型
日内瓦协议1.1.2致病基因及遗传方式
由HFE基因突变导致，常染体隐性遗传。突变影响铁调素信号通路，导致铁调素分泌减少，循环铁池铁吸收持续增加，最终导致铁过量。其对运铁素-铁调素轴的具体调控机制尚未完全阐明。高加索人种数据显示，确诊HFE遗传性血病发病患者通常有该基因纯合突变或复合杂合突变，其中约95%存在纯合C282Y突变，其余5%~10%存在H63D突变。北
美高加索人C282Y携带率较高，约每330个人中有1人携带致病纯合子，约每135个人中可能有1人携带致病复合杂合子。但存在C282Y不一定伴临床表现，单纯H63D无临床表现，仅部分C282Y和H63D的复合杂合子患者可出现较严重的临床表现，提示该基因外显率不全。同样是纯合子，男性比女性的外显率高5~10倍，可能是膳食、饮酒差异以及周期性失血所导致。HFE基因诊断在高加索人种中非常重要，此型早期诊断，配合放血，预后良好；但一旦发生肝硬化，即使，后期肝癌发生率仍较高。2019年法国流行病学调查显示，在开展早期基因诊断、合理规避烟酒摄入、全民体质量增加后，近30年，确诊数不变的情况下，患者临床症状、发病年龄、铁代谢指标、疾病严重程度得到了逐年改善。法国经验强调了早期基因诊断对于遗传性血病的重要性。
1.1.3中国人种数据
HFE突变在亚洲人中携带率极低。本中心的肝病、铁代谢异常人中，HFE C282Y携带率为0，H63D也仅检测到1例杂合携带者，H63D携带率在健康人、病例对照组无差异，符合其他中国人种数据，欧亚人显著的HFE基因突变差异提示自然选择的作用。对我国铁过量患者进行HFE单基因检测效能并不高。因此，亟需了解其他血病亚型在我国的情况。以下将介绍非HFE基因突变导致的血病亚型。
1.2青少年血病
又名血病2型，包括两种型别，分别由不同基因突变导致。
1.2.1临床表现
发病较早，通常在10~20岁发病，出现包括心肌病、糖尿病以及性腺机能减退在内的并发症，根据报道显示其发病率极低，主要涉及南欧及加拿大的特定区域。按发现时间先后，将血病2型分为两型：2A型，1999年发现1号染体q21区域为其致病区域；随后又发现了非1q致病的另一型，被称为2B型血病，该亚型临床症状更重。
1.2.2致病基因
1.2.2.1 2A型血病
HFE2基因突变导致。2004年希腊学者通过家系重组间隔区域的比对研究发现，其蛋白质产物为铁调素调节蛋白（hemojuvelin，HJV）。该病为常染体隐性遗传。进一步分析希腊、加拿大及法国家系该基因编码情况，筛选到患者普遍携带G320V氨基酸突变。该基因陶希圣
表达谱与铁调素相似，主要表达于肝脏、心脏以及骨骼肌。HFE2敲除动物模型的表型与患者症状相符。HJV蛋白实际上是骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）协同受体，能够增强BMP/SMAD信号传导通路，调节铁调素的表达，G320V突变导致该功能显著下调。
1.2.2.2 2B型血病
2003年，意大利学者发现编码铁调素的HAMP基因是临床症状较重，发病较早，累及肝脏、心脏及内分泌系统的血病2型的致病基因，遗传方式为常染体隐性遗传，铁调素是铁代谢通路中的核心分子。研究显示HAMP基因敲除小鼠在2月龄时便出现肝内铁过载，并逐步出现肝外铁沉积。
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