癌症基因突变类型,基因融合,基因突变,NTRK基因融合,NTRK突变靶向药 新闻的定义近年来，癌症已经逐渐向精准迈步。基因检测是实现癌症精准的先行军。医学上，基本上都是采用二代测序(NGS)方式来检测和分析癌症基因突变情况。基因检测包括4种类型，分别是碱基替换、插入和缺失、拷贝数改变和基因融合。另外，其他基因组特征如微卫星不稳定(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)检测也正在被列入某些癌症基因检测中，来指导癌症。
基因融合是经常导致肿瘤进展的遗传改变，因此是癌症患者很有希望的靶标。肺癌ALK融合突变、ROS1融合突变是研究比较成熟的融合突变，且已经改变了临床的效果。广谱抗癌靶点NTRK融合突变两款靶向药的问世，再次使得越来越多的人关注基因融合突变!
癌症常见的基因融合突变大盘点
ALK融合突变
云南鹤庆地震
ALK的融合突变最早报道于1999 年，变性大细胞淋巴瘤中的TPM3-ALK。而目前ALK融合突变检出率最高的是非小细胞肺癌，且也有多种靶向药，辉瑞的Crizotinib(克唑替尼)是最早获
得FDA批准的ALK 小分子抑制剂，后来诺华的Ceritinib(瑞替尼)，罗氏的Alectinib(阿来替尼)，还有Ariad公司的布加替尼和辉瑞的劳拉替尼等。
BRAF融合突变
BRAF的驱动致癌突变主要是BRAF V600E 点突变，在黑素瘤中占到50%的比例。据美国两家的全基因检测公司纪念斯隆凯特林癌症中心MSK-IMPACT和FoundationOne Heme 的数据报道，BRAF的融合突变比例相对较少(0.3%)。虽然靶向BRAF V600E的TKI已经在黑素瘤上获得FDA批准，但在BRAF融合突变中还没有系统的临床研究，也没有对应的靶向药。
RET融合突变
RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤其前者更常见。RET在不同肿瘤中检出比例不同，甲状腺肿瘤比例较高，尤其是甲状腺髓样癌。
Cabozantinib (卡博替尼)在2012 即获得FDA批准，用于RET融合突变的转移性甲状腺髓样癌。凡德他尼也针对RET融合获批用于甲状腺髓样癌。
RET融合突变在非小细胞肺癌中的检出率为1-2%，与其他常见突变，如EGFR、ALK、ROS1相互排斥，不会同时出现。在小细胞肺癌中，针对RET融合，靶向药凡德他尼、索拉非尼和舒尼替尼可以抑制肿瘤增殖。
2020年1月30日，制药巨头礼来公司宣布FDA已受理其抗癌药selpercatinib(LOXO-292)新药申请(NDA)的优先审评，适应症为晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、RET突变型甲状腺髓样癌的患者(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌。
ROS1融合突变
据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。
美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。瑞替尼针对ROS1融合患者，无进展生存率高达62%，脑转患者无进展生存率达63%。其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，无进展生存率大概50%-86%。太白参
针对ROS1融合突变的第一个靶向药就是辉瑞公司研发的赛可瑞(克唑替尼，crizotinib)，非小细胞肺癌。今年3月FDA批准广谱靶向药Entrectinib (恩曲替尼)，靶向NTRK融合突变的同时也适用于具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的。
FGFR融合突变
灌水区FGFR家族包括4个FGFR受体亚型，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。与上面提到的ALK，ROS1，RET等相比，FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能，包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。
根据美国纪念斯隆凯特林癌症中心MSK-IMPACT基因检测研究报道FGFR1的融合突变比较少见，FGFR1更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合突变主要集中在胆管癌。FGFR3 融合突变主要发生在神经胶质瘤，其次是膀胱癌。FGFR4 的融合突变没有检测到。
针对FGFR1-3的靶向药获批的有白血病的普纳替尼(ponatinib )。
NRG1融合突变
神经调节蛋白-1(NRG1)的基因融合突变(约占0.2%的癌症)在多种实体瘤中检测出来。在肺腺癌中最常见的基因融合是NRG1-CD74，且可以用现有的药物靶向，新的靶向也可以有效对抗NRG1融合的癌症。有研究采用GSK2849330单抗靶向和阿法替尼。
正硅酸乙酯
美国凯瑞思一项22000例癌症患者的基因检测研究中发现，NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌，但通过RNA测序发现：NRG1基因融合也见于肾癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌中。
NTRK融合突变
NTRK家族有3个成员：NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表达的相应蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC。TRKA的融合突变属于最早发现的实体瘤融合突变之一，最早报道于1986年。
NTRK融合癌可以发生在人体的任何部位，可以出现在所有实体肿瘤中。在唾液腺肿瘤、胆管肿瘤、肉瘤和甲状腺癌，特别是转移性甲状腺疾病中，NTRK基因融合的出现频率增加。NTRK基因在一些罕见肿瘤中却是常客，包括婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和分泌性乳腺癌癌，发生率高达90%以上。
NTRK融合广谱抗癌药已上市，无进展生存率高达90%
双盲No.1、拉罗替尼
去年11月，Larotrectinib(拉罗替尼)会成为第一个获得FDA批准的广谱靶向药物，用于NTRK融合突变的全部实体瘤，包括成年和儿童肿瘤患者。该药物的客观缓解率(ORR)为79%，包含24例完全响应和97例部分响应。另有12%的患者病情稳定，这意味该药物的临床获益率高达91%。
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