I1血病•淋巴瘤202 丨年丨月第 30 卷第丨明Journal of Leukemia & Lymphoma. January 202 K \ ol. 30, No. 1• 43•
芦可替尼伴C S F3R突变慢性中性粒细胞白血病一例并文献复习 周美佳霍丽蔡萍王叶敏陈苏宁
苏州大学附属第一医院血液科，江苏苏州215006
通信作者：陈'苏宁，E m a il:chensiining@suda.edu •短篇论著•
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【摘要】目的观察芦可替尼对慢性中性粒细胞内血病(C N1J的临床疗效：方法回顾性分析2018年4月苏州大学附属第一医院收治的丨例伴有CSF3R T6181突变的CNL患者诊疗经过，并复习相关文献结果该患者以白细胞持续性升高、脾大为主要临床表现，且CSF3RT618丨基因突变检测阳性，确诊为CNL，予以芦可替尼7个月有明显疗效结论芦可替尼作为CNL的新型药物，其短期疗效肯定，但长期有效性仍需进一步研究。 【关键词】丨'丨血病，髓样；慢性中性粒细胞内血病；基因，C S F3R；分子靶向
D0I ： 10.3760/rma.jl 15356-20200305-00059
Ruxolitinib in treatment of chronic neutrophilic leukemia with CSF3R mutation: report of one case and review of literature
Zhou Meijia, Huo Li, Cai Ping, Wang Yemin, Chen Suning
Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of S oochow University, Suzhou 215006, China Corresponding author: Chen Suning, Emu.il:*******************
DOI ： 10.3760/rma.jl 15356-20200305-00059
慢性中性粒细胞内血病(CNL)是一种较罕见的骨髓增殖性肿瘤，其特征是外周血中有大量成熟的中性粒细胞、增生性 骨髓和肝脾大，而不伴单核细胞或嗜碱性粒细胞增多1CNL 疾病进展过程往往存在异质性，因此策略多种多样，包括 随访观察、细胞毒药物、靶向以及造血干细胞移植等。我们回顾性分析1例采用芦可替尼的c m，患者资料，现报道如下。
1病例资料
患者，男性，70岁2018年4月眼部手术术前检查血常规提示白细胞计数31.32 x 10V L，血红蛋内113g/
L，血小板计 数丨38x 10V L，无毘寒发热，无咳嗽、咳痰等不适，于当地医院 抗感染等后复査血常规白细胞未见明显下降，为进-步明确诊断来我院就诊查体示：浅表淋巴结未触及肿大，胸骨 X ffi痛，心肺查体末见明显异常，肝脾肋缘下未触及血常规提示：白细胞计数34.68x10V L，中性粒细胞计数20.04X109/ L，血红蛋白102g/L，血小板计数750X10V L：外周血涂片分类：中性粒细胞0.84.嗜酸性粒细胞0.01，嗜喊性粒细胞0.02, 淋巴细胞0.02，单核细胞0.02，原始细胞0.0丨.中幼粒细胞0.03，晚幼粒细胞0.05。腹部B型超声提示脾大.骨髓细胞形态学提示有核细胞增生活跃，原始细胞0.035，粒系增生明显活 跃，占0.82.，比例明显增高，形态未见明显异常，红系增生低下.占0.075，比例减少，血小板成堆易见（图1U染体正常核塑。荧光原位杂交（FISH )检测提示BCR-ABL融合基因阴性聚合酶链反应（PC R)未检测到包括B C K - A B L(p丨90、p210和 1>230)、F1P1L1-PDGFKA 和TEL-PDGFRB 等 46 种内血病相关融合基因WT1基因转录本拷贝数32拷贝/10 000 ahl拷贝，EVI1基因转录本拷贝数为1118拷贝/10 000 ah丨拷贝。二代测序提示 CSF3RT6181、ASXL1 G645fs、EZH2 R288*突变。
图11例慢性中性粒细胞白血病患者骨髓细胞形态学结果瑞特-吉姆萨1A：骨髓增生明显活跃x l〇〇;|B：粒系比例明显增高，形态未见异常XI 〇〇〇
患者CNL诊断明确，于2018年6月丨5日起予以芦可替尼l O m g f l服，2次/d.=7月4日复查血常规提示白细胞计数127.04X10V L，血红蛋白90g/L，血小板计数丨037X10V L。遂芦可替尼加量至15 mg 口
服，2次/(I；羟基脲0.5 g 口服，3次/ d；阿司匹林100 mg口服.1次/ (1抑制血小板聚集持续监测血象，2019年1月30日达血液学缓解，后未密切监测，2019年10月9 H复查血常规提示白细胞再次上升，白细胞计 数47.00><；丨0'>/1^血红蛋|"1丨02 8/1^血小板计数500><；丨09/
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患者无明显不适症状，予原先方案继续，并密切监测血象患者目前一般情况可，门诊随访病情变化
2讨论
对于BCR-ABL融合基因阴性的以中性粒细胞或中性粒细胞前体细胞增高为特征的髓系内血病患者分子基础和策略的选择还不够深人：CNL是一种相对少见的髓系恶性肿瘤，2001年世界卫生组织（WHO)正式将该类疾病定义为血液系统中的独立亚型。目前已知约2/3的CNL与集落刺激因子 3受体基因突变密切相关;2i。2016版WHO髓系肿瘤分类中CNL的诊断标准为：（1)外周血中内细胞计数>25x l〇9/L，且 80%及以上为中性杆状和分叶核粒细胞，幼稚粒细胞（早幼 粒、中幼粒和晚幼粒细胞）<0.1，原始粒细胞极少见，单核细胞 计数< l x l〇9/L，无粒细胞发育异常；（2)骨髓增生明显活跃，中性粒细胞比例和数量增高，成熟中性粒细胞正常形态，原始 粒细胞占有核细胞比例<5% ;(3)不符合WHO标准中BCR-ABL融合基因阳性的慢性粒细胞丨1血病（BCK-ABI/CML)、真性 红细胞增多症（PV)、原发性血小板增多症（ET)或原发性骨髓纤维化（PMF)的诊断；（4)无血小板源性生长因子
受体a (PDGFRA)、血小板源性生长因子受体p(PDGFRB)、成纤维细 胞生长因子受体1(FGFR1 )或PCM丨-JAK2重排；（5)有CSF3R T618I或其他位点的CSF3K突变，如果无CSF3R突变，至少持 续3个月中性粒细胞增多，脾大、不明原因的中性粒细胞增多. 无浆细胞肿瘤；如有CSF3R突变，则需细胞遗传学或分子生物学证实髓系细胞的克隆性S TWferi等研究发现，大多数CNL患者CSF3R突变时可将诊断标准中的丨'1细胞计数降低至13xl(yV L，与目前WHO提出的非典型慢性粒细胞白血病(aCML)的诊断一致t基于新的遗传发现，研究者提出了一个新 的CNL诊断系统，其中包括了 CSF3R突变阳性和阴性的CNL 诊断需要满足所有3个主要标准：内细胞计数> 13x lO9/ L，中 性杆状和分叶核粒细胞占比> 80%和CSF3R突变：在无CSF3K 突变情况下，满足前2个主要标准和所有次要标准：骨髓增生明显活跃，无粒细胞发育异常；外周血幼稚粒细胞<0.1；不明 原因的中性粒细胞增多，并证明其克隆性；BCR-ABI.融合基因 阴性；不符合WHO其他髓系肿瘤的诊断标准.
Maxson等1在2013年首次提出CSF3R突变可作为CNL诊 断和耙点潜在的生物标志物CSF3R编码粒细胞集落刺激因子（G-CSF)的跨膜受体，促进粒细胞的增殖和分化CSF3R的突变分为两类：无义或移码突变（D771fs、S783f S、Y752X、W791X)导致受体胞质尾部的过早截断；细胞外结构域的点突变(T615A、T618I)CNL中最常见的CSF3R突变是膜近端突变T6181已知CSF3R可分别通过JAK和SRC酪氨酸 激酶途径向下游传递信号，上述这两类CSF3R突变即通过不同的下游信号途径并表现出不同的激酶抑制剂敏感性。CSF3R截短突变主要通过SRC激酶发挥作用，导致其对SRC 激酶抑制剂
八佰拜如达沙替尼敏感：然而CSF3R膜近端突变可激活JAK-STAT通路，并在体外对M K激酶抑制剂如芦可替尼敏感。应用芦可替尼CNL和aCML的临床和分子反应经验仍不足综合国内外的文献报道，经芦可替尼的CSF3li 阳性的CNL/aCML仅有31例。芦可替尼是美国食品药品 管理局批准的第1种JAK1-JAK2抑制剂，2017年我国正式批准用于骨髓纤维化的:，一项针对芦可替尼的临床试验已完成，评估了该药在CNL疾病进程中的作用(NCT02092324)，结 果提示芦可替尼伴有CSF3R突变的CNL/ aCML总体反 应率为54%.并且对芦可替尼有反应的患者较无反应患者可获得更长的生存时间M目前其他MK2抑制剂也正在临床试验中。
CNL与其他慢性髓系肿瘤有许多共同的基因组学特征：这些共同点包括SETBP1 ，剪接体蛋n(SRSF2、U2A F l)和表观 遗传修饰子(TET2、ASXL1)的突变.在CNL和aCML患者中，有相当比例的患者存在ASXL1突变，突变频率为30%~ 60%il5]。与其他髓系恶性肿瘤相似，CNL背景下的ASXL1突 变显示出不良的预后c Elliott等…收集了 14例CSF3R突变 CNL患者的临床资料，其中8例患者存在ASXL1突变，多变量 分析结果显示ASX1.1突变和血小板减少症是两个独立的生存期预测因素，该两种因素中任意一种因素的存在都导致CNL 患者生存期缩短。这项研究还表明，ASXL1突变有可能推动CNL向急性内血病转化：其他表观遗传修饰基因如EZH2和 KDM6A中也有个別报道，但对预后的影响尚不明确|7_'。本例 患者存在ASXL1突变，至截稿前已随访19个月，虽有内细胞的 升高，但患者无临床症状，不排除ASX U突变可能导致的芦可 替尼耐药，对预后的影响我们会继续随访。
总之，CNL作为一类罕见的髓系肿瘤，其诊断标准及选择随着对疾病认识的不断深入更新细化：本例患者70岁，芦可替尼后一度达到理想血液学缓解：其他可选择的措施还包括羟基脲或干扰素〜。芦可替尼能达到短期血液学缓解，但其长期有效性仍需进一步研究
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期：2020-03-05)
(本文编辑：周薇校对：张俊伟）
骨髓增生异常综合征伴Sweet 综合征肺部侵犯一例
并文献复习
团队杀手
民明
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王艺cba裁判漏判
2
陈亚玫
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庄燕红
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鹿全意'成相篇
问卷调查法
1厦门大学附属中山医院血液科，福建
厦
门
361001;2福建省龙岩市第二医院血液科
364000
通信作者：鹿全意，Email:****************
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【摘要】目的探讨骨髓增生异常综合征（MDS )伴Sweet 综合征的临床特点及方案选择, 方法回顾性分析厦门大学附属中山医院2019年12月收治的1例MDS 伴Sweel 综合征患者的临床资 料，并进行文献复习结果该患者实验室及病理活组织检查提示MDS 伴Sweet 综合征诊断明确，使用 激素类药物后肺部浸润病灶吸收不明显，疗效不佳。采用激素和地西他滨后，皮肤损害明显改 善，肺部浸润吸收明显。结论去甲基化对于MDS 和Sweet 综合征均具有疗效。
【关键词】骨髓增生异常综合征；Sweet 综合征；地西他滨；去甲基化；肺部侵犯 基金项目：福建省科技计划引导项目（2019D 009)DOI ： 10.3760/cma.j 115356-20200621
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