老板催的很紧，要我近期内写出一份超声造影剂课题（腹部脏器或小器官方面）的实验设计方案。我们省还没有开展超声造影剂这一最新技术，我只能通过看一些有关文献自学，但是仍然知之甚少。老板的情况也好不了多少，基本上是靠自己了。现在我知道的超声造影剂只有两种：德国先令公司生产的Levovist，北京阜外医院超声室的FX530，计划做动物实验。当务之急是请教它们的价钱、具体联系地址以便购买。若有其他安全、经济、好用的造影剂，请推荐。先行谢过！
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据我所知原来Levovist已经撤出中国市场了，我们医院超声科所使用的都是直接从国外带回来的，但是可能最近情况有变，因为前一段时间一个国外公司在我院做超声造影剂全国的产品演示，我可以明天帮你再详细询问一下。
在此守侯两小时，终于有同仁回应啦，真高兴！
谢谢组长，我等你消息！
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肝肿瘤灰阶超声造影技术临床应用进展
沈理 徐智章 R.Lencioni
作者单位：202150 上海，崇明县中心医院超声科（沈理）；复旦大学中山医院超声科（徐智章）；Department of Neoplasms, University of Pisa, Italy（R.Lencioni）
医学超声领域三项主要技术进步，即微泡成为改变组织回声强度的有效造影剂，探头及声束形成的技术进步和系统数字化程度提高，已明显影响超声造影诊断法的临床研究和应用[1]。业已取得的成绩深刻改变了人们对超声造影术在诊断肝肿瘤中作用和地位的认识。这里，我们就灰阶超声造影这一重要医学超声新进展所采用的技术和取得的成绩作初步总结和介绍。 一、对肝脏微泡造影剂及相关特性的新认识
近年，人们对微泡与声场交互作用关系进行了更为深入的研究，对微泡造影剂有了更新的认识和理解，进而设计出新一代更优秀的超声造影软件，使微泡造影剂用于肝实质灰阶对比增强成为现实。
1、肝实质超声造影剂 目前，常用于肝实质灰阶增强的微泡造影剂主要为Levovist（SH U 508A; Schering, Berlin, Germany.）它是一种优秀的多普勒超声信号增强造影剂。最近，因发现Levovist还具有一种特殊肝相（liver-specific phase）作用，即将其注入体内后可产生延迟的肝脏增强效果。所以，远远超越先前仅作为增强多普勒信号的诊断应用。关于特殊肝相的形成机理尚不甚明了，可能与微泡缓慢流经肝血窦，造成造影剂的滞留和堆积有关[2]。其他被认为具有特殊肝相可供临床选择应用的肝实质超声造影剂还有：①Optison（FS069, Mallinckralt Medical,St Louis,MO.）是一种人血白蛋白八氟化丙烷（octafluoropropane）有壳微泡造影剂，微泡直径大约为3.5μm，已获美国FDA批准用于心肌超声造影术。最近，有正式文献报告应用这种造影剂作肝脏实质增强造影[3]。②SonoVue松毛虫蛹（BR-1,BRACCO,Milan,Italy.）是一种六氟化硫(SF6)微泡造影剂，平均直径2.5μm，不含防腐剂。在安全性研究方面，认为与生理盐水没有什么区别[4]。目前，在欧洲SonoVue的肝实质超声造影应用已处于临床检验阶段，根据作者参与的研究工作，其增空间天气
强造影效果令人满意。④其他 如Sonazoid （NC100100 Nycomed, Oslo, Norway.）和 Definit（DuPont, Boston,MA.）,Sonovist（SH U 563A Schering,Berlin, Germany）等。其中，SH U563A由于具有更为坚固的氰基丙烯酸酯壳（cyanoacrylate shell）,可有更长的特殊肝相[5、6]。
2、微泡特性和谐频信号 微泡是一种易受超声功率影响的物质，利用不同的超声功率变化可引发微泡振动或触发微泡破裂得到微泡谐频信号[7]。目前，采用控制超声机械指数（mechanical indices，MI）来表达和调整超声功率，实现微泡的振动或触发微泡的破裂：①高MI和微泡的破裂 高MI指MI设置在1.0～1.7左右（仍在公认的诊断超声安全域之内）。此时，微泡局部受到的压力超过了它本身的气压，因而可触发微泡破裂、解体，释放气体后消失。这种因反射体（如微泡）突然消失，而导致声束和反射体之间相关性突然消失的效应被称为触发式超声发射（stimulated acustic emission）[8]。微泡破裂、解体时会产生瞬间高强度、丰富谐频信号[9、10]。现在，一些特殊的造影剂信号检测技术能够捕获到这一瞬间消失信号，使得人们能掌握微泡（包括运动和几乎处于静止状态的微泡）在肝组织实质中即时分布情况，“快照snapshot”受检区血管容量。换而言之，即高MI技术能允许毛细血管床造影成像，显示受检区血管容量信息。但是，高MI造影成像时基本上耗尽了受检
目标内的所有微泡，加之肝血窦的血液流速又极为缓慢。因此，为了保证造影效果有必要在再次高MI成像前，预留出一定时间让完好微泡先再次充分地刷新检查区肝血窦。所以，高MI都采用了间歇延迟扫查（interval-delay scanning）或触发成像（triggered im aging ）技术[11、12]。目前，对最佳间歇延迟扫描时间的认识尚未统一，Kim[13]等在分析血管瘤超声造影研究资料后，提出合适的间隔延迟扫查时间应为10～15s。通常，在高 MI间歇延迟期间常结合采用低MI法成像作病灶跟踪超声扫查。②低 MI和微泡的振动：低 MI状态指 MI 设置0.1～0.7左右。采用低MI技术时，声场中的微泡可以在保持完好不被振碎的前提下，作稳定的共振产生谐频或即倍频信号[14]。由于微泡不受破坏，所以低 MI可进行连续造影成像，实时显示微泡在受检区血管内的分布和运动情况，使检查者获取肝肿瘤血管的动态血流信息。而且，随着技术进步预测低MI技术也可允许受检区毛细血管床造影成像。所以，低MI技术被认为极具发展前景。
二、肝实质微泡造影剂信号检测技术的发展
由于到达肝血窦的微泡造影剂已几乎处于静止状态。因此，不能被常规多普勒或常规谐频超声技术所检测。所以，必须发展新的检测方法。在已经开发的众多新技术中，用于检测肝实质微泡造影剂信号进行灰阶成像的方法主要有以下两种：
1、反向脉冲法 不同产品对本法的命名可能有所不同，如反向脉冲谐频成像（Pulse Inversion Harmonic Imaging，ATL公司）或反向相位谐频成像（Phase Inversion harmonic im aging，西门子公司）。反向脉冲法的本质是发射两束形状相同、方向相反的脉冲进入媒质，取代常规B型或常规谐频成像法仅发射一束脉冲的方法[15、16]。在合成返回信号时，因为来自组织细胞等返回的线性信号呈振幅相等而方向相反的波型，经相加时被删除。另一方面，来自微泡返回的非线性谐频信号，可凑取至位相相同的波型而使振幅增大，实现理想检测肝实质中微泡造影剂产生的非线性信号的目的[11]。
2、非反向脉冲法 这种技术也采纳发射两束脉冲进入媒质的方法，与反向脉冲法不同之处是两束脉冲的方向和形状完全相同，且第二个脉冲采用短暂延迟发射技术。所以，在极短的时间内可以有两束超声脉冲分别作用于媒质。当合成返回信号时，因为来自组织细胞线性信号的波型其相位差极小，稍加处理即可删除；而来自微泡非线性谐频信号则不然，它返回的信号中具明显相位差，所以可以得到累积和保存。这样，也达到了有效检测肝实质微泡造影剂信号的目的。目前，采用这一技术检测肝实质造影剂信号者主要为百胜公司（ESAOTE），他们将其命名为C3 - ModeTM。
三、灰阶超声造影诊断肝肿瘤的临床应用
1、造影剂注射和扫描方法 通常，选择从周围静脉如肘静脉以“团丸式（bolus）”注射法，将微泡造影剂快速推注入体循环。“团丸式”注射法的优点是有助于区别动脉相或静脉相增强，并产生更好的造影剂剂量功效[17]。现对HCC、FNH和转移瘤这种被称为动脉化病灶（arterialized lesions）的肝肿瘤多采用高 MI间歇延迟扫描成像检查，即在注入造影剂后每隔5～15s作一次高MI超声造影成像扫描。血管瘤因血流缓慢造影剂灌注时间相对较长，故间歇延迟扫描时间也需适当延长。必要时可在注入造影剂后数分钟再作高MI超声造影成像扫描。
如果采用低MI造影成像检查肝肿瘤，则在造影剂有效作用时间内，不受上述扫描时间限制。
2、肝实质造影增强 Dall-palma等[18]报道Levovist注入体内2 min后可观察到肝实质灰阶信号明显增强，4 min开始减弱，在6 min后增强效果明显减弱或几乎消失。不过，肝实质增强效果的差别还取决于患者的个体体质和造影剂功效差异。此外，还发现心功能减弱、肠气干扰和肝硬化患者中肝实质增强效果较弱。一般地说，微泡超声造影剂（如Levovist等）注入体内后，显现出特殊肝相增强理想效果的时期多在2～5min左右[19、20]。
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现有的技术还能区分超声造影剂注入体内先、后进入肝动脉、门静脉，再进入肝实质的过程。因此，灰阶超声造影和Spiral CT或 MRI 造影术一样，能作出肿瘤动脉相（arterial phase）、门静脉相(portal phase)或实质相（parenchyma phase）增强诊断分析，帮助作出准确的肿瘤定性诊断[2、21]。
3、肝肿瘤定量诊断 有研究[18]将灰阶超声造影与常规超声和Spiral CT相比较，评价灰阶超声造影检测肝脏恶性肿瘤的能力。与常规超声相比较，灰阶超声造影检出的病灶数多于常规超声的占56%（20/36）；二者病灶检出数完全一致的占39%（14/36）；病灶检出数少于常规超声的占5%（2/36），这些病灶大多数位于肝右叶深部。研究者同时将灰阶超声造影与Spiral CT 相比，发现病灶检出数多于Spiral CT的占16%（6/36）。特别在其中3例（占8%） Spiral CT没有发现任何肝肿瘤影像；灰阶超声造影病灶检出数少于Spiral CT的占11.1%（4/36），其中2个病灶位于Glisson's鞘之下，1个病灶被胃内气体所掩盖；灰阶超声造影病灶检出数和 Spiral CT一致的占67%（24/36）。研究表明，在肝肿瘤定量诊断方面，灰阶超声造影优于常规超声和Spiral CT。尤其在检测10mm以下的亚厘米病灶（subcentimeter lesions）方面，灰阶超声造影的诊断能力可优于或至少与Spiral CT具同样敏感性[22]。研究人员发现在灰阶超声造影术中肝肿瘤周围的正常肝实质回声常被明显
增强，可达40dB以上。在一些病例中，病灶和正常肝实质之间还出现“亮环” 效应（an intensely bright halo effect），这些造影增强改变使原先模糊或等回声病灶获得清晰显示，帮助检出微小肝实性病灶[6]。Albrecht 等[23]报道灰阶超声造影术检出的病灶可小至2 mm左右。
4、肝肿瘤定性诊断 ①肝细胞癌（HCC）[2、3、18]：HCC以多血管（hypervascular）肿瘤多见，且以动脉供血为主。所以，在造影早期的动脉相上肿瘤区即可出现均匀或非均匀性增强改变，病灶的回声强度大大超过周围正常肝组织。有时在瘤内还可发现被增强的呈不规则线状强回声结构的瘤内血管影；然而进入门脉相后变化相反，即在动脉相被增强的肿瘤实质回声急剧减弱，而周围正常肝组织开始出现回声增强。根据这种造影增强变化规律灰阶超声造影可准确作出HCC的定性诊断。另有报道[3]利用低MI连续超声造影成像技术，可发现HCC的瘤内和瘤周广泛" 树状"血管影像，揭示了多普勒超声未能显示的肿瘤血管。②血管瘤：与spiral CT和MRI的血管瘤增强所见一致[13]。一般在门静脉相或实质相时，病灶周边才出现球状或环状增强回声常伴渐进性、向心性填充。病灶增强时间显著延长可达5 min以上。这种增强模式不会出现于恶性肿瘤，故认为肝脏灰阶超声造影可以作出血管瘤的特异性诊断。③转移瘤：在增强影像上，转移瘤主要表现为病灶内部回声大大低
话剧鹿鼎记于周围正常肝组织。但由于原发瘤的多样性，可导致转移瘤超声造影增强模式的不同。Kim等的研究发现原发自胃肠道的转移灶也可出现周边环状增强改变。有些肿瘤内部回声还可出现缓慢、点状轻度增强改变。但是，与血管瘤不同，转移瘤通常不伴渐进向心性增强改变。同时，被增强的肿瘤回声强度会迅速减弱（注入造影剂后35～62s，平均47s）[13]。并且，一般说病灶增强改变也不会出现于造影早期的动脉相。据此，可与HCC作出鉴别。在使用低MI连续造影成像法检查转移瘤时，Wilson等[3]还见到了细小血管在转移瘤周围围绕，部分不规则分支进入病灶中央的表现。
四、灰阶超声造影诊断肝肿瘤的局限性
与常规超声相比，灰阶超声造影术也有一些技术缺陷。例如，高MI法造影依赖微泡破裂时产生的短暂信号，检查者仅有甚为短促的快速扫描时间执行成像任务。因此，不可能用多个不同切面详细分析肝肿瘤的造影改变[18]。同时，患者需作屏气动作，可能增加运动伪差的发生[3、6]。而且，历经数个扫描延迟间歇要求检查者保证获取的所有影像取自同一平面，也有一定技术上困难[13、17]。其次，有效造影检查深度也有限制，一般认为检查深度≥120mm时，造影效果明显减弱。另外，本法虽能发现一些常规B超或 Spiral CT未能
检出的病灶，但业已证实亦有一定假阳性率[22]。最后，对有回声的病灶而言，因周围正常肝组织被增强，有造成病灶隐匿的可能[6]。而且，本法对少血管（hypovascular）肝肿瘤的鉴别诊断同样也存在一定困难。
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