临床衰老干预
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陶青青 1，Rong-Rong Lin 1，吴志英 1,2
1 浙江大学医学院第二附属医院神经内科兼神经病学研究中心，杭州
浙江，310009，中华人民共和国; 2 中华人民共和国杭州浙江大学脑科学与脑机集成教育部前沿科学中心
通讯：中华人民共和国杭州解放路88号浙江大学医学院第二附属医院神经内科兼神经病学研究中心吴志英， 邮编:310009
介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ，AD)是老年人中最常见的痴呆类型，其特征是认知功能的进行性下降，给患者和社会带来了巨大的负担。AD 的确切发病机制仍不清楚。1从临床前阶段、轻度认知阶段到痴呆阶段，AD 的发展是连续的。研究中的一系列证据表明，AD 的潜在病理变化在症状出现前几十年就已经存在。2然而，在临床实践中，仍有很大一部分患者在AD 的早期阶段未得到诊断。早期准确识别AD 基础病变是AD 患者诊断、疾病监测和管理的基础。值得注意的是，AD 的早期诊断是临床试验向前迈出的关键一步，这有助于开发改善疾病的疗法。近年来，研究人员对AD 的早期病理改变进行了大量研究。3流体生物标志物和图像分析的进展有助于AD 的早期识别和准确诊断过程。2018年，基于淀粉样蛋白-β(A β)沉积、磷酸化tau 蛋白(p-tau)和神经变性等AD 核心病理改变的证据，提出了定义AD 的研究框架。4然而，正电子发射断层扫描(positronemission tomography,PET)和脑脊液(CSF)生物标志物评估有几个局限性，包括成本高、可及性不足和侵入性，限制了它们作为AD 诊断的一线评估。新
ttl
兴的基于血液的生物标志物是这一领域令人兴奋的发展，因为它们可能提供一种方便、成本低且侵入性小的筛查工
小黑眼具。5
AD 早期诊断的现状
AD 的发展是一个连续的过程，可以通过多种生物标志物来识别。2011年，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协
会(National Institute o n Aging and Alzheimer's Association ，N I A-A A)提出了A D 的诊断指南，包括A D 的
症状前阶段和症状期。6 2018年，N I A-A A 进一步提出了一个通过AT(N)生物标志物谱从生物学角度定义A D 的
研究框架。4研究框架列出了经过验证的AD 病理生物标志物包括:A β和p-ta u P E T;CS F 中A β42浓度;C S FA β
42/A β40比值;CS F 总ta u(t-ta u)和p-ta u1 81浓度。由于PET 和CSF 的局限性，用于AD 筛查的血液检查将是向早
期干预和减少社会负担迈出的重要一步。尽管血液生物标志物(A β、p-ta u)仍不推荐用于临床实践，需要进一步标
准化和验证。7阿尔茨海默协会(Alzheimer's Association)提出的AD 血液生物标志物使用建议提示，血液生物标
志物可用于认知障碍患者的专门记忆诊所，但结果仍需CSF 或PET 证实。8
收稿日期:2022年12月30日
收稿日期:2023年2月13日发
布日期:2023年3月6日 老龄化临床衰老干预2023:18 353-358 353
临床衰老干预于 2023 年 3 月 15 日从 ， 仅供个人使用。
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图1最有希望的AD血液生物标志物概述生物标志物可分为4个方面:β病理(Aβ42和β4 2/40)、t a u病理(p-t au 18 1、p-t a u2 17、p-t a u2 31、n末端p-t a u和中部p-t a u)、神经变性(Nf L和t-t au)和范木根
神经炎症(G F A P和sTREM2)。图由Figdraw(ID:RAWSR4a31d)制作。
AD的血液生物标志物
—些血液生物标志物包括血浆Aβ42、β42/40、p-ta u、t-tau、神经丝轻多肽(NfL)、胶质纤维酸性蛋白(GF A P)和可溶性髓样细胞触发受体2(sTREM2)被认为是AD有前景的生物标志物(图1)。近年来，它们在诊断、进展监测和预后中的作用得到了广泛讨论。 血液中Aβ病理生物标志物
最初的研究使用酶联免疫吸附测定(E LIS A)免疫测定法评估血浆β42水平，结果显示与AD呈负相关。9随后，一项使用单分子阵列(Simoa)的研究报告称，AD患者血浆Aβ42浓度低于对照组，但血浆Aβ42与P ET测量的脑淀粉样蛋白沉积呈负相关。10随后，使用S imoa电化学发光免疫分析法(Ele csys)和免疫沉淀-质谱分析法(IP/MS)等敏感检测方法的几项研究进一步证实，AD和主观认知下降(S C D)患者的血浆Aβ42和Aβ42/Aβ40比值降低。11,12最近，一项直接比较研究评估了8种基于血浆aβ42/4 0 IP/MS的检测方法在识别异常CS F aβ4 2/40和β-P E T状态方面的性能。结果表明，某些基于ms的方
法对脑Aβ病理检测的性能最好。13血浆Aβ4 2/Aβ40被认为是一种有前景的基于血液的AD生物标志物。然而，目前缺乏证据表明血浆Aβ4 2/40可以鉴别AD和非AD痴呆。鉴于Simoa和IP/MS检测方法的可用性和相对较高的成本，它们仍需在多个方面进行优化，才能用于大规模人的AD筛查。
血液基础Tau蛋白病理生物标志物
P-tau蛋白是AD大脑中神经原纤维缠结的关键组成部分。CS F p-t au1 81是最常研究的可溶性p-tau蛋白。14与A β类似，近年来各种新开发的敏感检测法(即Simoa)被用于检测p-tau 181。许多研究人员发现，与认知正常的对照组相比，AD患者的血浆p-ta u181显著升高，
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以及其他非AD痴呆患者。此外，血浆p-ta u1 8 1与tau-P E T和AD患者纵向认知下降呈正相关。15它还表明，p-tau1 81可以预测死后8年前的AD病理，16这表明p-t au18 1是一种可行的AD血液生物标志物。然而，最近的一项研究报告，肌萎缩侧索硬化(A LS)患者的血浆p-t au18 1也升高。17最近，几项研究报告，作为AD的诊断生物标志物，其他形式的p-t au，如苏氨酸2 17磷酸化的tau(p-ta u2 17)和苏氨酸231磷酸化的ta u(p-t au23 1)具有比p-t au18 1更好的诊断性能。18,19随后，一项研究比较了三种
类型的CS F p-tau生物标志物的诊断性能，即n末端定向p-tau2 1 7(N-p-ta u2 17)、n末端定向p-ta u1 8 1(N-p-tau 1 81)和标准中部区域p-t au18 1(Mi d-p-t au1 81)，发现N-p-ta u2 1 7和N-p-ta u1 8 1的诊断准确性优于中部p-t au181。13血浆p-t au 21 7能准确判断AD，鉴别非AD痴呆。20,21血浆p-t au21 7还与脑内β和p-tau病理相关，是AD和M CI认知功能下降的良好预测指标，使其成为最有希望的血液AD生物标志物之一。22
血液基神经变性生物标志物(NfL，t-tau)
与认知正常对照相比，AD患者血浆t-tau浓度升高，但血浆t-tau测定值与CS F测定值不一致。23此外，血浆t-tau升高在AD中并不特异，在其他几种神经退行性疾病中也有发现。24CS F N fL是最有前途的神经退行性生物标志物之一。值得注意的是，血浆N fL与C S F指标非常吻合，使其成为良好的血液生物标志物。25由于NfL在A LS、额颞叶变性(F T L D)和多系统萎缩(M S A)等多种神经系统疾病中增加，被认为是神经元变性或损伤的非特异性标志物，对AD痴呆和非AD痴呆的分离诊断性能较差。近年来，多项研究发现Nf L可作为疾病严重程度评估和效果监测的生物标志物。5此外，NfL水平较高的神经退行性疾病患者与更快的疾病进展相关。26
血液神经炎症生物标志物(GFAP和sTREM2)
多项证据表明，神经炎症在AD中发挥重要作用。研究者已在AD中评估了GF AP、sTRE M2、Y KL-40
和S 100钙结合蛋白B(S100B)等几种坏死性炎症相关生物标志物。
既往研究表明，YKL-40也是一种与心血管疾病和糖尿病相关的生物标志物，其在血清中的水平可被许多其他疾病改变。27,28S 10 0B在星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。在单中心进行的研究尚未证明任何一致证据表明血浆或血清中的S 10 0B可用于特异性诊断AD。29近年来，血液GF A P和s TR E M 2在阿尔茨海默病早期识别中的重要性日益得到认识。GF AP是众所周知的星形胶质细胞活化标志物。已有研究表明，AD患者的CS F和血清GF AP浓度均显著高于CU 无认知障碍的患者，且与认知障碍相关。30,31此外，与β-CU参与者相比，β+C U参与者的血浆GF A P水平显著升高，32它可以预测临床AD风险。33此外，一项小样本量研究报告血清GF A P可鉴别AD和F T L D患者(灵敏度和特异度分别为89%和79%)。30然而，在另一项研究中，F TL D中也发现了较高的血清GF AP水平，并可作为F T L D疾病严重程度的生物标志物。34最近的一项研究报告，血浆G F AP与纵向β-P ET和认知功能下降均相关，提示GF AP升高是对β聚集的反应。35从这个角度来看，血浆GF A P也被认为是Aβ相关的生物标志物。另一个与神经炎症相关的生物标志物是sTR E M 2，它调节小胶质细胞的功能。血浆sT RE M 2与CS F s TR E M 2显著相关。36提示外周可反映中枢系统。一项研究报告MCI患者血浆中sTR E M2水平最高。37然而，AD患者和对照之间的血浆sT R E M2浓度仍然不明确。38一些研究集中在血浆sTREM2与其他AD生物标志物之间的关系。据报道，在AD参与者中，血浆sTR E M 2与CS F Aβ42显著相关，而与t-tau和p-tau无关。36另一项研究发现血浆sTREM2与AD和脑淀粉样血管病的t
au阳性扫描和白质高信号体积独立相关。39此外，血浆sTR EM 2也被认为是F TL D的潜在生物标志物，40帕金森病,41以及脑血管损伤。42
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血液生物标志物的短板
许多研究报道，其他一些神经退行性疾病也表现出Aβ或p-tau阳性的病理改变模式，并作为共病出现。越来越多
的研究者意识到Aβ和p-tau蛋白仅代表AD复杂病理生理机制的一小部分。在此背景下，几项基于质谱的蛋白质组
学研究探索了系统和全面的工作流程，并揭示了一些联合的基于血液的潜在早期诊断生物标志物，这些标志物比
单一蛋白质更特异。4 3然而，基于血液的生物标志物检测难以获得，阻碍了其作为AD筛查试验的应用。
结论和未来展望
从第一例AD患者被报道至今已有一百多年的历史。然而，在疾病的早期诊断、发病机制和方面仍存在巨大挑战。近年来，由于敏感和精确的检测方法的发展，血液生物标志物领域发展迅速。由于发现有效的疾病改善疗法
对这种毁灭性疾病的患者仍然非常重要，血液生物标志物将有助于优化临床试验策略，促进早期诊断和精准管理
。特异性和敏感性血液生物标志物的使用将帮助我们进入一个可以在早期更好地干预AD的新时代。然而，在未经
选择的大规模种族多样化人中进一步验证血液生物标志物仍需付出巨大努力。此外，未来还需要努力开发和验
证非AD痴呆的血液生物标志物，以更好地区分不同类型的痴呆。如果基于血液的生物标志物能够达到类似脑脊液
或PET检测的高性能，将很容易在初级保健机构早期确定疑似AD患者，这将大大改善AD的早期诊断情况。
资金
本研究由“科学创新2 03 0—脑科学与脑启发智能技术重大专项”(n o.20 21 z d0 20 11 0 3、2 02 1 Z D 02 01 80 3)和浙江省重点研发项目(2 0 19 C0 30 39)资助。
信息披露
作者报告本研究无利益冲突。
参考文献
1.Scheltens P,De Strooper B,Kivipelto M，等。阿尔茨海默病。柳叶刀》。2021;397(10284):1577-1590。doi:10.1016/s0140-6736(20)32205-4
2.Pal mqvist S，Ins el P S，Sto mrud E等。阿尔茨海默病中淀粉样蛋白沉积增加的脑脊液和血浆生物标志物轨迹EM B O Mol医学杂志
2019;11(12):e111 70。doi:10.15252/emmm.201911 170
3.LongJM,Holtz m a n DM.阿尔茨海默病：病理生物学和策略的更新。细胞。20 19;179(2):3 12-339。doi:10.1016/j。cell.20 19.09.00 1
4.JackC R,Benn ett D A,Blenno w K等。NI A-AA研究框架：迈向阿尔茨海默病的生物学定义。阿尔茨海默病痴呆。2018;14(4):535-562。
doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018
5.Teuniss en CE，Ve rb erk I M W，Thijss en E H等。阿尔茨海默病的血液生物标志物：迈向临床实施《柳叶刀》杂志。2022;2 1(1):66-77。doi:10.1 016/S 147 4-4 422(21)0036 1-6
6.M c K h ann G M,Kno p m an D S,Ch ertk o w H，等。阿尔茨海默病所致痴呆的诊断：美国国家衰老研究所-阿尔茨海默协会工作组关于阿尔茨海默病诊断指南的建议。阿尔茨海默病痴呆。20 11;7(3):263-26 9。doi:10.101 6/j.jalz.2011.0 3.0 05
7.DuboisB,Villain N,F risoni G B等。阿尔茨海默病的临床诊断：国际工作组的建议《柳叶刀》杂志,2021;20(6):484-496。doi:10.1016/S1474-
企业改革与管理4422(21)00066-1
8.HanssonO，Edel may er R M,Boxe r AL等。阿尔茨海默病协会(Al zhei me r's Associ ation)建议在阿尔茨海默病中适当使用血液生物标志物。阿尔茨海默病痴呆，2022;2020:154。
9.Hansson O，Zetterb erg H，V an me chel en E，等。评估血浆阿贝塔(40)和阿贝塔(42)作为轻度认知障碍患者转化为阿尔茨海默病的预测因素。《神经生物学衰老》，2010;31(3):357-367。d oi:10.urobiolaging.2008.03.027
10.张志强，张志强，张志强，等。Stom rud E，Pal mqvist S等。阿尔茨海默病和血管疾病中的血浆β-淀粉样蛋白Sci rep2016;6:26801。
doi:10.1038/srep26801
11.Ve rbe rk IM W，Slot RE,Ve rf aillie S CJ等。血浆淀粉样蛋白作为早期阿尔茨海默病病理改变的预筛选物。Ann Neurol.2018;84(5):648-658。doi:
10.1002/ana.25 334
12.中村A,Ka nek o N,Ville m agn e V L等用于阿尔茨海默病的高效血浆β淀粉样蛋白生物标志物Natur e.2018;554(7691):249-254。doi:10.1038/ nature 2545 6
13.张志强，张志强，张志强，等。Teuniss en C E，Z etter be rg H，等。阿尔茨海默病8种血浆β淀粉样蛋白42/40检测法的直接比较JA M A Neurol.2021;78(11):1375-138 2。d oi:10.1001/jama neu rol.202 1.3 180
14.Ka rika ri T K,Be ne det A L，Ashton N J等。阿尔茨海默病神经影像计划血浆磷-tau1 81的诊断性能和临床进展预测M ol精神科。2021;26(2):42 9-442。doi:10.103 8/s41380-020-00923-z
************重庆九龙坡区兴胜路4号六楼（重庆理工大学国家大学科技园）356Dove P r es s老龄化的临床干预2023:18
4
Dovepress
15.林RR、薛YY、李xy、陈奕华、陶QQ、吴ZY。确定阿尔茨海默病纵向认知的AT(N)生物标志物的最佳组合Front Aging N euros ci.
2021;13:7189 59。do i:10.3389/fnagi.2021.7189 59
16.兰诺·罗德里格兹J，Karik ari T K，苏亚雷斯-卡尔韦M，等。血浆p-tau181可在死后至少8年前准确预测阿尔茨海默病病理，并改善认知功能下降的临床特征。神经病理学学报，2020;140(3):267-278。doi:10.1007/s00401-020-02195-x
17.C ousins K A Q,Sh a w L M,S helli ke ri S，等。肌萎缩侧索硬化患者血浆磷酸化tau 181升高Ann Ne urol.2022;92(5):807-818。doi:10.10
02/ana.2 6462
18.Janelid ze S，St o mrud E，S mith R，等。作为阿尔茨海默病的生物标志物，脑脊液p-t au217优于p-ta u181。Nat co m m.2020;1 1(1):1 683。doi:10.1038/s41467-020-15436-0
19.Bayou my S,Ver berk I M W,den Dulk B，等。对血浆P-tau亚型P-tau181、P-tau217和P-tau231的6种Simo a检测进行的临床和分析比较。阿尔茨海默病研究，2021;13(1):1 98。doi:10.1186/s13195-021-00939-9
20.彭文杰，Janelidz e S，Quiro z YT，等。血浆phospho-t au217对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的鉴别准确性《美国医学协会杂志》上。2020,324(8):772-781。doi:10.1001/jama.2020.1213 4
21.Thijssen EH,La Joie R,Stro m A，等。血浆磷酸化tau 217和磷酸化tau 181作为阿尔茨海默病和额颞叶变性的生物标志物：回顾性诊断性能研究《柳叶刀》杂志,2021;20(9):73 9-752。doi:10.1016/s1474-4422(21)00214-3
22.Ab basi J.使用tau生物标志物的阿尔茨海默病血液测试正在开发中。《美国医学协会杂志》上。2020;323(14):1336。
23.张志强，刘志强，张志强，等。职业运动员血浆生物标志物水平与其C S F浓度以及脑震荡数量和
严重程度的关系神经学。2022;99(4):e34 7-e354。doi:10.1212/WNL.00 00000 0002 0061 5
24.Ga rci a-Mor eno H,Pruden cio M,Thom as-Bla ck G，等。Tau蛋白和神经丝轻链作为脊髓小脑共济失调3型的液体生物标志物。《欧洲神经杂志》，2022;29(8):2439-2452。doi:10.1111/ene.15373
25.李庆芳，董勇，杨林，等。神经丝轻链是脊髓小脑性共济失调3型很有前景的血清生物标志物。摩尔Neuro deg en er。2019;14(1):39。doi:10.11 86/s1302 4-019-0338-0幸福是什么教学设计
26.Pr eis che O,S chultz S A,A pelA，等。血清神经丝动力学预测症状前阿尔茨海默病的神经变性和临床进展。《医学杂志》2019;25(2):277-28 3。doi:10.103 8/s41591-018-0304-3
27.Rathcke CN,Veste rgaa rd H.ykl-40——心血管疾病和糖尿病的新兴生物标志物。心血管糖尿病。2009;8:61。doi:10.1186/1475-2840-8-61
28.P er ez M F,Atu eg w u N C,M ort ens en E M,On ck en C.在电子烟使用者的血清中，炎症生物标志物YKL-40升高，但痰中未升高。Exp L ung Res.2021;4 7(2):55-66。doi:10.108 0/01902148.2 020.184 7216
29.Stei ne r J,B oge rts B,S ch ro ete r M L,B ernst ein H G.S100 B蛋白与神经退行性疾病《临床化学检验医学》2011;49(3):409-42 4。doi:10.151 5/CCLM.20 11.083
30.张海燕，张海燕，张海燕，等。阿尔茨海默患者血清中胶质原纤维酸性蛋白升高，并与认知功能障碍相关。《阿尔茨海默病杂志》
2019;67(2):481-488。doi:10.3233/jad-180325山核桃采摘机
31.Abu-Ru m eil eh S,St ein a ck er P,P olisc hi B，等。不同形式和亚型神经退行性痴呆中神经炎症的C SF生物标志物阿尔茨海默病研究中心，2019;12(1):2。doi:10.1186/s1319 5-019-0562-4
32.刘志强，刘志强，刘志强，等。有阿尔茨海默病风险的认知正常老年人血浆胶质原纤维酸性蛋白升高Transl Ps ychiatr y.2021;11(1):2 7。doi: 10.1038/s41398-020-01137-1
33.拜尔·L，斯托克·H，鲁杰斯库·D，等。β淀粉样蛋白错误折叠和G F A P可预测17年内临床阿尔茨海默病的诊断风险。阿尔茨海默病痴呆，
2022年。doi:10.100 2/alz.1274 5
34.Benussi A,Ashto n N J，K arik ari T K等。血清胶质纤维酸性蛋白(GF A P)是额颞叶变性疾病严重程度的标志。《阿尔茨海默病杂志》
2020;77(3):1129-1 141。
35.Pe rei ra JB，Jan elid ze S，S mith R，等。血浆G F A P是阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的早期标志物，但不是tau蛋白病理的早期标志物。大脑。2021;144(11):3 505-3516。大脑/awab 223 doi:10.1093/
36.Fer ri E,Rossi P D,G er aci A,Cic cone S,Ces ari M,A rosio b。血液中的stre m-2浓度：神经变性的标志物?Front M ol Biosci,2020;7:627931。doi: 10.3389/fmolb.2020.627 931
37.W ebe r G E,Khr esti an M,Tu ason E D，等。早期阿尔茨海默病中与stre m-2相关的外周炎症活动改变《免疫杂志》，2022;208(10):2 283-229 9。doi:10.404 9/jimmuno l.21 0 077 1
38.刘D，曹B，赵燕，等。阿尔茨海默病临床病程中可溶性TREM2变化的荟萃分析《神经科学快报》2018;686:10-16。
doi:10.ulet.2018.08.038
39.蔡浩辉，陈艳芳，甄瑞芬，等。血浆可溶性TRE M2与白质病变相关，而与淀粉样蛋白和tau蛋白无关。脑。2021;144(11):3371-33 80。大脑/ awab332 doi:10.1093/
40.Kleinberger G,Yamanishi Y,Suarez-Calvet M，等。与神经变性相关的TREM2突变会损害细胞表面运输和吞噬功能。中国医学文摘。
2014;29(3):381-381。doi:10.1126/scitranslmed.3009093
41.Wilson EN,Swarovski MS,Linortner P，等。在CSF tau蛋白增加的帕金森病亚组中，可溶性TRE M 2升高大脑，
2020,1 43(3):932-943。大脑/awaa021 doi:10.1093/
42.陆燕，赵燕，张强，等。可溶性T RE M2与急性缺血性卒中后的死亡和心血管事件相关：来自C AT IS的一项观察性研究《神经炎症》，
2022;19(1):88。doi:10.1186/s12974-022-02440-y
43.Bad er J M,Ge ye r PE,Mulle r JB，等。脑脊液蛋白质组分析揭示了阿尔茨海默病的新型生物标志物。Mol Syst Biol.2020;16(6):e9356。doi: 10.15252/msb.2019 935
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