·专 题·
李元元（综述） 朱淑霞（审校）
滨州医学院附属医院儿童血液与神经病区 256600
通信作者：朱淑霞，Email：zhusx2003@163
【摘要】 脑胶质瘤是威胁人类生存的恶性肿瘤之一，尽管接受包括手术切除辅以放、化疗等标准 ，其预后仍然很差。在儿童患者中该病多在学龄期前后发病，且具有性别差异，男：女≈1.3:1。叉头
盒转录因子（Forkhead-box，FOX）家族在大脑发育过程中起着至关重要的作用，其中，FOXA、FOXC、
FOXD、FOXK、FOXM、FOXO、FOXP、FOXQ、FOXR等亚家族与脑胶质瘤的发生、发展密切相关。
【关键词】 脑胶质瘤；FOX基因家族；癌基因；抑癌基因
基金项目：滨州市软科学资助项目（2016BRK18）
DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.02.015
The expression and function of FOX gene family in gliomas
Li Yuanyuan, Zhu Shuxia
Department of Children's Blood and Nerve Diseases, Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, Binzhou
256600, China
Corresponding author: Zhu Shuxia, Email: zhusx2003@163
【Abstract】 Glioma is one of the malignant tumors that threaten human survival. Despite standard
treatment including surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy, the prognosis is still poor. In children
patients, the disease mostly occurs before and after school age, and there was gender difference, male:
female≈1.3:1. The forkhead-box transcription factor (FOX) family plays an important role in brain development,
among which, the subfamilies of FOXA, FOXC, FOXD, FOXK, FOXM, FOXO, FOXP, FOXQ, and FOXR are
closely related to the occurrence and development of gliomas.
【Key words】 Gliomas; FOX genes; Oncogenes; Anti-oncogene
Fund program: Binzhou Soft Science Funding Project (2016BRK18)
DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.02.015
脑胶质瘤是由不同种类的肿瘤细胞并包含有肿瘤的免疫细胞脉管系统和细胞外基质构成的肿瘤微环境组成，这些不同细胞类型和细胞因子之间的相互作用促进肿瘤的发生、发展[1]。儿童和成人的脑胶质瘤在发生的频率、解剖位置和病理光谱方面不尽相同，这也表明，祖细胞和成熟细胞类型的表现， 以及发育中的大脑中的微环境，可能会影响疾病的过程[2]。脑肿瘤是儿童期最常见的实体肿瘤，其中，脑胶质瘤占绝大部分[2]。在儿童患者中该病多在学龄期前后发病，且具有性别差异，男：女≈1.3:1[4]。从组织学上看，恶性胶质瘤的特征包括多形性、核多形性、微血管增生、假性坏死、反应性脑胶质瘤、微胶质活化、中断脉管系统、血脑屏障破裂、缺氧增加等，而脑胶质瘤的高度恶性则是由于扩散到大脑、抵抗细胞凋亡、增加血管生成，以及导致循环淋巴细胞和单核细胞增多的炎症状态[5]。尽管接受包括手术切除辅以放、化疗等标准，其预后仍然很差，中位存活率大约是15个月[6]。目前的方案虽然适用于所有病例，但不能根治，且易复发，分析其原因有二：其一，潜伏在肿瘤内的多能干细胞能够在药物和放疗中存活并使肿块再生[7]；其二，肿瘤常浸润周围淋巴结，因此外科手术切除恶性胶质瘤成功率很低[8]。叉头盒转录因子（Forkhead-box，FOX）家族在胚胎形成过程中起着至关重要的作用，特别是在大脑发育过程中[9]。FOX家族与脑胶质瘤的发生密切相关。人类FOX基因家族包括至少43
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名成员，研究发现，有些FOX基因能促进脑胶质瘤的发生、发展，为促癌基因；而有些FOX基因却可以抑制脑胶质瘤细胞增殖，为抑癌基因。以此为前提，对FOX家族基因的表达谱、遗传变异和转录因子的结合蛋白以及靶基因进行全面研究，有利于开发脑胶质瘤的新思路[10]。
1 FOXA
1.1 FOXA1 FOXA1是FOX基因家族成员之一，其表达涉及多种肿瘤的形成，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和食管鳞状细胞癌。同时研究发现，在脑胶质瘤组织中FOXA1蛋白质的表达水平明显高于相应的非肿瘤脑组织及低等级脑胶质瘤组织，其表达在高级脑胶质瘤组织中上调，并随着恶性程度的增加其表达呈增长趋势，此外，高FOXA1表达的患者的总体生存率明显低于低FOXA1蛋白表达的患者。多变量分析表明，高FOXA1表达是脑胶质瘤患者整体生存率的独立预后因子[11]。
1.2 FOXA2 FOXA2基因与FOXA1同属FOX基因家族A系，但是其在人类脑胶质瘤细胞株上的表达却是明显下降的，实验发现，通过miR-124a靶向沉默FOXA2基因后，能导致异常的细胞内脂质堆积，而强制表达FOXA2基因可以明显抑制脑胶质瘤细胞增殖、迁移和入侵，并影响上皮-间质转化相关蛋白的表达水平[12]。
2 FOXC
2.1 FOXC1 FOXC1可以调节内皮细胞的功能和基因的表达，其与多种肿瘤细胞的增殖、凋亡密切相关，且该基因在脑胶质瘤内皮细胞中的表达也是上调的，FOXC1的过度表达降低了血液-肿瘤屏障的通透性，这种现象可能与上调脑胶质瘤内皮细胞的紧密连接蛋白和闭锁蛋白相关。同时，FOXC1促进了脑胶质瘤内皮细胞的增殖、迁移和血管形成[13]，为脑胶质瘤的发生提供可能条件。
2.2 FOXC2 研究发现，FOXC2基因在肿瘤形成过程中能够促进新生血管的生成，具体机制目前尚
不明确，但考虑可能与肿瘤形成的微环境，肿瘤干细胞的不断分裂、增殖，促血管生长因子的释放等因素相关。而且FOXC2表达水平的上调与患者胶质瘤级别关系密切。与相应的非肿瘤脑组织相比，FOXC2在人类神经胶质瘤组织中的表现明显不受控制。在神经胶质瘤组织中，FOXC2的表达与晚期肿瘤进展和激进的临床病理特征有显著的相关性。有高FOXC2表达的神经胶质瘤患者的整体生存率往往较低[14]。可见，FOXC2基因在脑胶质瘤的发生、发展过程中发挥着重要的作用[15]。
3 FOXD课堂教学即时评价
3.1 FOXD1 FOXD1与脑胶质瘤的等级是直接相关的，在U251和U87脑胶质瘤细胞中，FOXD1的表达降低了细胞生长的延迟和体形成的破坏，沉默FOXD1基因也促进了含有核碎片的凋亡体的产生，抑制细胞中FOXD1基因的表达显著减少了脑胶质瘤细胞的迁移。研究结果表明，FOXD1可能是脑胶质瘤细胞行为的新调节剂，它可能为基因靶向脑胶质瘤提供一个新的目标[16]。
可利霉素3.2 FOXD3 FOXD3在脑嵴细胞的发育过程中起着至关重要的作用，是脑胶质瘤致瘤性和侵袭性的重要肿瘤抑制因子，FOXD3在脑胶质瘤组织和细胞系中的表达下调。高FOXD3基因表达的患者存活率高，相反，敲除FOXD3基因促进了脑胶质瘤细胞的生长、迁移、入侵和血管生成[17]。与正常的脑组织相比，在高级脑胶质瘤的信使RNA和蛋白质水平上，FOXD3表达明显减少。此外，低FOXD3表达与高级脑胶质瘤患者的预后不良有显著的相关性。FOXD3表达的减少促进了脑胶质瘤细胞的增殖，
抑制了血清淀粉诱导凋亡，而过度表达FOXD3抑制了脑胶质瘤细胞增殖，促进了血清淀粉诱导凋亡。FOXD3可以作为高级脑胶质瘤一种独立的预后生物标记和潜在的靶点[18]。FOXD3反义RNA1的表达在高级脑胶质瘤组织与低等级的脑胶质瘤及正常的脑组织相比有明显的上升，低FOXD3反义RNA1表达的患者存活概率高，且增加的FOXD3反义RNA1表达是脑胶质瘤患者预后不良的重要独立指标。敲除FOXD3反义RNA1显著抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，以及恶性胶质瘤细胞的细胞迁移和入侵。FOXD3反义RNA1的表达式与FOXD3信使RNA呈正相关。FOXD3反义RNA1是一种致癌基因，通过对FOXD3的转录调节，可以促进脑胶质瘤的发生和发展[19]。
4 其他FOX基因
研究发现，FOXM1B、FOXQ1、FOXR2等基因均可促进了脑胶质瘤细胞的增殖、迁移和入侵。但其机制不尽相同，FOXM1B是通过促进血管内皮生长
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因子的表达来激活脑胶质瘤血管的生成[13]，FOXM1是脑祖细胞生长所必需的，在脑胶质瘤细胞中与有丝分裂的激酶（MELK）融合形成了一种蛋白质复合体，导致脑胶质瘤细胞的有丝分裂调节基因的增加，这种蛋白质复合物可能是脑胶质瘤的潜在目标[20]。FOXQ1则可以直接绑定到NRXN3启动子区域并抑制该启动子的活动，通过对NRXN3表达的下调，促进脑胶质瘤细胞的增殖和迁移[21]。敲
除FOXR2基因可以通过降低细胞周期蛋白D1、E和p-Rb的表达水平来引导G1期阻滞，进一步抑制脑胶质瘤的增殖[22]。
而FOX基因家族中的FOXK2、FOXO3a和FOXP3则可以抑制脑胶质瘤的发生、发展。其中，敲除FOXK2能增强脑胶质瘤细胞的增殖、迁移、入侵和上皮-间质转化过程，相反，FOXK2的过度表达抑制了脑胶质瘤细胞的这些生物活性[23]。而FOXO3a是细胞信号通路的关键调节剂，控制着脑胶质瘤干细胞样细胞的分化和致瘤性。在人类脑胶质瘤标本中，FOXO3a的表达明显减少。据报道，Akt/ FOXO3a/Bim通路在癌症进展方面是至关重要的，它通过磷酸化作用，使FOXO3a的活性降低，从而导致了Bim的下降，最终导致人类脑胶质瘤组织的FOXO3a水平明显下降[24]。FOXP3的表达对高级别脑胶质瘤的发展具有重要的作用，在脑胶质瘤细胞中FOXP3基因的表达在化疗后显著增强[25]，从而导致显著的细胞凋亡，提示该基因可以辅助化疗增加脑胶质瘤细胞的凋亡。
5 结语
FOX家族可能成为人类恶性胶质瘤的潜在目标[22]。FOX家族在脑胶质瘤的发生、发展中起重要作用，在脑胶质瘤中，可以敲除FOXA1、FOXC1、FOXC2、FOXD1、FOXD3反义RNA1、FOXM1、FOXQ1、FOXR2等基因来抑制脑胶质瘤的进展，同时，可针对该类基因高表达区域直接手术切除，从而提高效果，改善预后。另外，可以人为高表达FOXA2、FOXD3、FOXK2、FOXO3
a、FOXP3等基因来强化其对脑胶质瘤的抑制作用。但由于目前对FOX基因家族认识的局限，仍有许多亚基因家族在脑胶质瘤的发生、发展中的作用并不明确，需进一步完善研究以期到脑胶质瘤的最有效方案。参考文献
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珠海地区孕妇常见耳聋基因突变筛查分析
潘丽1 苏文2 林道彬1
1
珠海市妇幼保健院产前诊断中心 519000；2珠海市妇幼保健院检验科遗传研究所
519000
通信作者：潘丽，Email：panli07@163
【摘要】 目的 了解珠海地区孕妇常见耳聋基因突变携带率、突变类型，减少耳聋患儿出生。方法 选择中国人常见耳聋基因（GJB2、GJB3、SLC26A4、TMC1及12S rRNA）20个突变位点，采用MALDI-TOF-MS 飞行时间质谱检测技术对1 152例孕妇进行常见耳聋基因突变检测。结果 1 152例孕妇中检出耳聋基因突变61例，携带率为5.3%。GJB2基因突变29例（29/61，47.5%），SLC26A4基因突变21例（21/61，34.4%）（包括15例单杂合突变及6例复合杂合突变），GJB3基因突变3例（3/61，4.9%），12SrRNA 基因突变8例（8/61，13.1%）。检出突变位点12个，检出率最高的是GJB2的235delC 突变位点，共检出23例（23/61，37.7%），其次是SLC26A4基因的IVS7-2A>G 位点，共检出12例（12/61，19.7%）（包括8例单杂合突变及4例复合杂合突变）。结论 珠海地区孕妇常见耳聋基因突变携带率较高，以GJB2及SLC26A4基因突变最常见。在孕妇中开展耳聋基因筛查，可减少耳聋患儿出生。 【关键词】 耳聋基因；产前筛查；基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱法 基金项目：珠海市医疗卫生科技计划项目（20161027E030044） DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.02.016
Screening analysis of common deafness gene mutation in pregnant women from Zhuhai area Pan Li 1, Su Wen 2, Lin Daobin 1
1Prenatal Diagnosis Center, Zhuhai Maternal and Child Health Care Hospital, Zhuhai 519000, China; 2
Laboratory Genetics Institute, Zhuhai Maternal and Child Health Care Hospital, Zhuhai 519000, China
Corresponding author: Pan Li, Email: panli07@163
【Abstract 】 Objective To investigate the carrier rate and mutation type of common deafness gene in pregnant women from Zhuhai area, and reduce the birth of deaf children. Methods 20 mutation sites of common deafness gene (GJB2, GJB3, SLC26A4, TMC1, and 12S rRNA) in Chinese population were selected. The common deafness gene mutations in 1 152 pregnant women were detected by matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry (MALDI- TOF-MS). Results A total of 61 carriers were detected in 1 152 pregnant women, with the overall mutation rate of 5.3%. There were 29 cases of GJB2 gene mutation (29/61, 47.5%), 21 cases of SLC26A4 gene mutation (21/61, 34.4%) (including 15 cases of single heterozygous mutation and 6 cases of compound heterozygous mutation), 3 cases of GJB3 gene mutation (3/61, 4.9%), 8 cases of 12S rRNA gene
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（收稿日期：2018-10-09）
（责任校对：吴相思）
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