DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2019.01.012·
综述·基于白蛋白的纳米递送系统
福田轻卡车
林东方，夏桂民
白蛋白是血浆蛋白中最丰富的蛋白，在维持血浆渗透压和多种内源性物质转运的过程中起着关键的调节作用[1]，例如一些亲水性的维生素和激素类药物可以在血液循环过程中与白蛋白结合。在过去几十年的研究中，白蛋白因其自身的低毒性、低免疫原性、良好的生物相容性和体内外稳定性被广泛应用于多功能纳米递送系统[2-3]。多种药物可以通过共价连接、静电吸附和疏水作用等方式与白蛋白结合，并且可以通过温和、简便的方法制备不同粒径的白蛋白纳米粒。最成功的例子即是一线抗癌药物紫杉醇通过疏水作用与白蛋白结合，形成的白蛋白纳米药物Abraxane 已于2005 年由美国FDA 批准用于多种类型的肿瘤[4]。 近来，肿瘤诊断一体化受到广泛关注，即将具有作用和诊断作用的分子共载于同一纳米递送系统中，实现成像指导下的药物递送，为肿瘤的精准和个性化提供了新思路[5]。就成像手段而言，研究者们希望除提供确切的肿瘤位置、大小、形状以及与周围组织关系等信息外，还能实现对药物的 实时监测，甚至是药物在肿瘤中的释放和活化，以便更好地预测作用。此类成像介导的肿瘤可以广泛应用于环境刺激响应性纳米递送系统的研究[6-7]。
在种类繁多的有机和无机纳米诊断系统中，基于蛋白的纳米递送系统因具有较高的生物相容性，在近年来的研究中受到广泛关注。基于其优势，白蛋白除了作为常规的药物载体外，还可以参与构建多种具有诊断功能的纳米递送系统，在肿瘤靶向和多模式成像技术介导的联合中显示出优秀的应用前景[8-9]。此前已有多篇文章详细介绍了白蛋白作为药物载体在药物（尤其是化疗药物）递送系统的应用以及药物与白蛋白的结合机制[10-12]。本文将主要介绍近几年基于白蛋白的纳米递送系统在肿瘤诊断和领域中的研究进展。
1 白蛋白概述
白蛋白又称血清蛋白，其来源广泛，常见的有卵白蛋白（ovalbumin，OV A）、牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）、人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）和基因重组型人血清白蛋白（recombinant human serum albumin，rHSA）。其中牛血清白蛋白具有和人血清白蛋白相似的结构和理化性质，在医药领域常作为人血清白蛋白的替代品。重组型人血清白蛋白具有与血液分离的人血清白蛋白相似的结构和理化性质，能避免由血液分离白蛋白携带的病原体引起的交叉感染，且生产不受限制，为血清白蛋白纳米材料的研究及应用提供了物质保障，也是主要的研究热点。
人血清白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质（35 ~ 50 g/L），相对分子质量约为66.5 kD，体内半衰期较长（约19 d）。白蛋白等电点为4.17 ~ 4.19，是一种酸性蛋白质，在pH 4 ~ 9 之间稳定，易溶于水。人血清白蛋白的三维结构是由排列成链的柔性球体组成的一个椭球体（图1），结构内具有无数的网状空隙，结构域I 和III 均有一个由疏水性及荷正电的基团所形成的袋状结构，为疏水性营养物质、维生素和甾体激素等分子的包载提供了有利的空间环境，是疏水性物质体内递送的天然载体[13]。
图 1 人血清白蛋白三维结构示意图[13]
白蛋白具有较长的半衰期，可以有效改善抗肿瘤药物分子的药代动力学情况，这一特点主要与广泛分布在体内的新生儿Fc 受体（FcRn）有关，该受体可以在内涵体中与白蛋白结合，将其从富含降解性酶类的溶酶体中转移，有效减少白蛋白降解，延长半衰期[14]。另外，白蛋白还可以通过肾近端小管中受体介导的重吸收作用避免肾清除，研究报道megalin 和cubilin 受体蛋白在近端小管中高度表达，已被证实与该过程有关。Cubilin 是一种460 kD 糖蛋白，可与
基金项目：国家重点研发计划（2016YFA0201504）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-12M-3-013）；国家自然科学基金（81673383）
作者单位：100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂研究室
通信作者：夏桂民，Email：xiaguimin@126
收稿日期：2018-10-25安阳工学院学报
跨膜细胞内吞megalin 受体蛋白结合[15]。白蛋白与cubilin 受体蛋白结合，随后megalin 蛋白促进白蛋白-cubilin 复合物的内吞和胞内运输过程[16-17]。据研究报道，FcRn 受体可以将内吞的白蛋白复合物运送至肾间质，最终通过淋巴管返回血液循环[18]。因此白蛋白作为载体可以利用这种天然的作用机制延长药物在体内的半衰期，相比化学合成的纳米材料具有明显优势。化学合成材料具有一定毒性或免疫原性，例如，用聚乙二醇（PEG）改物是改善药物亲水性和循环性的常用方法，然而，PEG 在人体内存在抗原抗体反应，具有潜在过敏反应，而且重复使用含PEG 的制剂有可能导致药效降低[19]。
2 白蛋白纳米递送系统的构建方式
2.1 体内原位结合
药物与白蛋白可以通过体内原位结合的方式改善药物的药代动力学性质，该方法需要借助在体内可天然与白蛋白结合的配体。例如，由于疏水性较高，脂肪酸在血液中由白蛋白运输，白蛋白有多个位点可以与脂肪酸结合。将药物进行脂肪酸修饰，药物进入体内循环系统后可以在脂肪酸的介导下实现与
白蛋白的体内原位结合。市售的Semaglutide 即是将具有作用的胰高血糖素样肽-1类似物通过谷氨酰乙二醇基与18 碳脂肪二酸结合来糖尿病。Sarrett 等[20]通过脂质介导的白蛋白原位结合技术实现了小干扰RNA （siRNA）的乳腺癌，siRNA 的半衰期延长了 5.7 倍。伊文蓝具有白蛋白高亲和性，每个白蛋白可以结合14 个伊文蓝分子，已经有研究报道，采用保持白蛋白结合特性的伊文蓝分子片段可以有效提高疫苗纳米复合物的效果，小鼠血清白蛋白的解离常数值为 1.0 μmol/L[21]。同样，具有白蛋白高亲和性的蛋白也被用于延长药物的半衰期，如链球菌G 蛋白中的白蛋白绑定域（albumin binding domains，ABD）结构域，经改造后的ABD 与白蛋白的亲和力可达飞摩尔级，药物通过与ABD 偶联能够显著延长半衰期。Fab、Nanobody 等抗体片段分子与ABD 融合之后，半衰期延长了几十倍，甚至达到40 个小时以上[22]。除此之外，具有类似作用的WQRPSSW 多肽、Affibodies 也被广泛应用在肿瘤领域[23-24]。
2.2 共价连接
除原位结合的方式外，研究和临床中应用更多的是在体外将白蛋白与药物分子结合，其中就包括共价连接。氨基酸残基是建立蛋白与药物间分子连接的重要官能团，目前大多数是在交联剂的作用下通过药物本身或其衍生物与白蛋白赖氨酸残基的游离氨基连接。物与白蛋白上的游离赖氨酸的残基内的伯胺结合。已有研究报道，甲氨蝶呤[25]、姜黄素[26]和多柔比星[27]等小分子可以通过该方法与白蛋白结合。这些白蛋白-药物的共价结合物是通过酰胺键产生的，避免使用白蛋白中数目不确定的
游离巯基。此外还可以利用白蛋白的半胱氨酸-34 残基，研究报道其可以用于寡脱氧核苷酸与白蛋白的结合[28]。2.3 白蛋白融合技术
随着基因工程技术的发展，很多蛋白药物都可以通过基因工程的手段得到，其中包括酶、多肽、细胞因子和凝血因子等。人血清白蛋白融合技术是近年来应用较多的用于改造小分子蛋白和多肽药物的手段，其基本原理是运用PCR 技术将HSA 基因和目的基因融合，再转染到真核表达系统中进行表达。2014 年，美国FDA 批准了首个HSA 融合蛋白药物阿必鲁泰，其为二肽基肽酶IV 耐受的胰高血糖样肽-1 和重组HSA 的融合蛋白，用于 2 型糖尿病的长效生物药物，其成功上市为诸多HSA 融合蛋白药物的上市带来了希望。目前还处于临床研究阶段的HSA 融合蛋白主要有用于慢性丙型肝炎的HSA/α 干扰素、嗜中性粒细胞减少症的HSA/粒细胞集落刺激因子、充血性心衰的HSA/脑钠肽等[29]。
2.4 白蛋白纳米化技术阎霄汉
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目前肿瘤领域中研究较多的是将药物包封到外源性白蛋白形成的纳米粒中，这种方法可以利用白蛋白半衰期长和肿瘤归巢效应等内源性优势。同时，药物被包裹在纳米粒中，直到肿瘤部位才被分解、发挥药效，有效提高了药物的稳定性。目前制备白蛋白纳米粒主要用到的方法有去溶剂化法、乳化固化法、溶剂挥发法、pH-凝聚法、Nab TM技术等[2, 30-34]。这些方法各具优势，最值得注意的是
美国FDA 批准的采用Nab TM技术制备的紫杉醇白蛋白Abraxane[35]。Nab TM技术是在没有任何常规表面活性剂或任何聚合物核心存在的情况下，以白蛋白作为基质和稳定剂，在高剪切力作用下（超声处理、高压均质等），利用气穴空化作用使白蛋白的游离巯基交联形成二硫键，将白蛋白交联在一起，从而将药物包裹至纳米粒内部。由于这种交联方式类似于体内自发反应，可以保留白蛋白生物学特性，作为肿瘤药物载体具有较大优势。
为进一步提高纳米粒对肿瘤相关受体的靶向性，可以对白蛋白纳米粒进行靶向基团的修饰。例如，耐药性结肠肿瘤高表达甘露糖受体和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）受体，Zhao 等[34]制备了甘露糖基化的牛血清白蛋白，使用尿素/BH4使白蛋白变性，添加疏水物后自组装为甘露糖受体靶向的白蛋白纳米粒，有效提高了药物在肿瘤部位的累积量。类似的还有采用去溶剂化方法制备的叶酸修饰的牛血清白蛋白纳米粒，将牛血清白蛋白溶解，加入紫杉醇引发聚集，随后加入戊二醛溶液使得白蛋白上的氨基发生交联形成纳米粒，在碱性条件下将叶酸的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯与牛血清白蛋白的游离氨基相连接得到靶向纳米粒[31]。该白蛋白纳米粒的粒径约为210 nm，载药量约为27%。除了天然受体的配体外，研究中也有使用抗体介导白蛋白纳米粒实现靶向性的[36-37]。有研究报道将靶向αv 受体的单克隆抗体DI17E6 与白蛋白纳米粒共价偶联，采用乙醇去溶剂法制备包载阿霉素的人血清白蛋白纳米粒，采用PEG 马来酰亚胺-NHS 酯对DI17E6 抗体进行巯基化修饰，最后与白蛋白纳米粒的游离氨基共价偶联。除此之
外，甘草次酸、乳糖、透明质酸、RGD 肽、CREKA 肽、LyP-1 肽、适配体和转铁蛋白等也可以增强白蛋白纳米粒的靶向性[38-41]。
白蛋白纳米粒在抗肿瘤药物的递送中也显示出一定效果。有研究采用去溶剂法构建丝素蛋白-白蛋白复合纳米粒包载抗肿瘤药甲氨蝶呤。白蛋白具有一定亲水性，有可能引起包封药物的泄漏，而丝素蛋白疏水性强，两者通过羧基氨基相互交联后有助于提高纳米载体的机械强度和药物包封率[42]。此外，白蛋白还可以作为亲水性嵌段，与传统的疏水性材料（如聚己内酯等）共价偶联，形成两嵌段胶束纳米粒后包载药物，该种情况下白蛋白发挥类似传统胶束中PEG 的作用。Jiang 等[43]用开环聚合反应制备了两种不同的聚合物：聚[寡聚（乙二醇甲氧基甲基丙烯酸酯）]-聚（ε-己内酯）（POEGMA-PCL）和马来酰亚胺化的聚己内酯（MI-PCL），MI-PCL 与牛血清白蛋白上的游离半胱氨酸共价偶合得到BSA-PCL。随后按不同比例将POEGMA-PCL 和BSA-PCL 组装成不同白蛋白含量的纳米粒，并包载姜黄素。多种肿瘤细胞摄取结果表明，白蛋白纳米粒的细胞摄取程度和白蛋白含量正相关。
3 白蛋白纳米递送系统在肿瘤诊疗领域的应用 3.1 肿瘤成像
基于白蛋白的纳米递送系统在肿瘤成像领域应用广泛，白蛋白与荧光染料结合可用于荧光成像，与Gd/Mn-DTPA 复合可用于磁共振成像，还可以与放射性元素结合用于正电子发射断层扫描成像（PET）[44]。Heuveling 等[45]将89Zr/HSA 纳米粒用于人头颈部肿瘤的PET/CT 成像。
在以上成像技术中，近年来新兴的光声成像（photoacoustic imaging，PAI）受到广泛关注，它依赖于由脉冲激光引起的组织振动和膨胀产生的超声信号，相比传统的光学成像方法具有更强大的组织穿透性和空间分辨率[46]。Chen 等[47]将人血清白蛋白与两种荧光染料自组装用于pH 敏感的光声成像，分别为pH 惰性的IR825 和pH 敏感的苯并吩噁嗪（BPOx）。环境pH 降低后，由于质子数量增多和分子内电荷转移，BPOx 的吸收和荧光发射会增加。因为HSA-BPOx-IR825 具有强烈的pH 依赖性，其在680 nm 处的光声信号值随pH 的降低而增加，而在825 nm 处保持不变。因此，680 nm 与825 nm 处的光声信号比值与pH 值变化（5.0 ~ 7.0）呈线性关系，HSA-BPOx-IR825 可用于检测肿瘤微环境的pH 值。
3.2 化学
白蛋白具有亲水和疏水区域，富含多种氨基酸，可以结合多种性质的药物分子，目前已有多篇研究报道白蛋白可以递送紫杉醇[48]、多西他赛[49]、阿霉素[50]、顺铂[51]、米托蒽醌[52]、甲氨蝶呤[53]、吉西他滨[54]、塞来昔布[55]等药物。Lin 等[56]构建修饰穿膜肽的共载紫杉醇与维甲酰酚胺白蛋白纳米粒，用于脑部肿瘤，该纳米粒在皮下脑瘤模型小鼠上取得较好的效果，抑瘤率达到82%，相比于游离药物组（抑瘤率40%）明显提高。进一步以原位脑瘤（Luc-U87）小鼠模型考察，药效学实验结果表明阴性对照组、游离药物组和药物-白蛋白纳米粒组小鼠的中位生存期分别为24、31 和37 d，药物-白蛋白纳米粒可以提高肿瘤的效果，延长小鼠生存期。为实现肺部肿瘤的直接给药，Ch
oi 等[57]设计了一种负载阿霉素和TRAIL 的可吸入式的白蛋白纳米递送系统。首先将马来酰亚胺化的人血清白蛋白和巯基化的阿霉素相连，在氰基硼氢化钠存在的情况下与辛醛交联成为纳米粒，随后在冰浴超声下包载TRAIL 得到TRAIL/DOX-HSA 纳米粒。TRAIL/DOX-HSA 纳米粒在H226 荷瘤小鼠模型上取得了良好抗肿瘤效果，TRAIL/DOX-HSA 组小鼠肺部肿瘤病灶部位明显少于等剂量游离TRAIL 和DOX 组小鼠。肺部重量是反映效果的代表性指标，结束后TRAIL/DOX-HSA 组、TRAIL 纳米粒组和DOX 纳米粒组小鼠肺重分别为（678.2 ± 51.5）、（598.9 ± 24.8）和（337.5 ± 7.5）mg，肺部病理学切片结果也证明TRAIL/DOX-HSA 可以有效降低肺部肿瘤病灶的数量和大小，具有明显的凋亡现象，而TRAIL 纳米粒组和DOX 纳米粒组则未出现这样的情况。
在上述包载药物的白蛋白纳米粒中，一些已经被批准用于临床。Abraxane 是美国FDA于2005 年 1 月批准的抗癌药，它通过疏水相互作用将紫杉醇包裹于人血清白蛋白中形成大小约为130 nm 的纳米粒，用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌的[58]。此外，包载紫杉醇和雷帕霉素的白蛋白纳米药物也正在或即将进入临床试验阶段[59]。
3.3 基因
白蛋白介导的寡核苷酸药物的递送已经被诸多研究报道，一般通过PEG 等嵌段连接分子将小干扰siRNA 与二酰基脂质（L2）共价偶联。L2与白蛋白具有较高亲和力，因此siRNA-L2进入体内后可以
与白蛋白结合，相比游离siRNA 半衰期可延长6 倍左右。游离siRNA 易被核酸酶降解，进入体循环后易被肾脏快速清除，这种白蛋白体内原位结合方法可以有效降低siRNA 的清除率。除药代动力学的优势以外，一项以乳腺癌肿瘤细胞球为模型的研究表明，脂质修饰的siRNA 与市售PEI-siRNA 复合物相比具有更强的肿瘤球分布和渗透能力，在患者来源的肿瘤异种移植模型中，siRNA-L2和PEI-siRNA 复合物在肿瘤和肝脏部位的累积量之比分别为40:1 和3:1，PEI-siRNA 复合物更容易分布在肝脏部位，siRNA-L2相比市售PEI-siRNA 复合物具有更强的肿瘤效果和更低的毒性[20]。
siRNA 也可以被包封在白蛋白纳米粒中进行递送[60-61]。有研究报道将巯基化的人血清白蛋白和巯基化的siRNA 相互交联形成纳米粒，尾静脉注射荧光标记的纳米复合物至SCC7 荷瘤小鼠12 h 后，肿瘤组织中荧光信号强度相比于游离的siRNA 提高 1.7 倍。Son 等[61]继续采用表达红荧光蛋白的B16F10 荷瘤小鼠（RFP/B16F10）开展实验，7 d 后siRNA 白蛋白纳米粒组小鼠肿瘤部位的RFP 信号
强度是阴性对照组的43%，且药效学试验开展30 d 时纳米粒的肿瘤抑制率为80%，说明该纳米粒可以有效积累至肿瘤部位并发挥作用。
3.4 光
除了化疗药物之外，白蛋白疏水性位点还可以结合有机荧光染料或者无机纳米粒子[62-64]。与传统化疗不同，光热（photothermal therapy，PTT）是一种激光介导的新型肿瘤方式，其主要原理
是光热试剂在近红外激光照射下将光能转化为热能，导致肿瘤组织热消融继而死亡。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）是经美国FDA 批准的近红外荧光染料，可以包载于白蛋白中，在激光介导下实现近红外荧光成像和光热[65-66]。由于吲哚菁绿疏水性较弱，与白蛋白的结合存在稳定性不强的问题。另一项研究中，Gao 等[62]将二氰基乙烯基修饰的近红外方酸菁染料（squaraine，SQ）与牛血清白蛋白通过疏水作用结合，发现SQ/BSA 纳米粒的体内荧光强度比游离SQ 强80 倍左右，可以同时实现近红外光介导的荧光成像和光热。
大部分负载荧光染料的纳米粒需要受同一波段的激光激发才能实现同步荧光成像和光热。然而，荧光成像要求染料具有较高的荧光产率，而染料分子只有在荧光产率较低的情况下才具有更高的光热转化效率，才能更好的实现光热，因此应用时需要选取合适的荧光产率。近期，Chen 等[67]将新型近红外荧光染料IR825 与人血清白蛋白通过疏水作用以1:1 的比例制备了IR825/HSA 纳米粒，该纳米粒在600 nm 激光激发时具有较高荧光产率（约为40%），在800 nm 激光激发时荧光产率虽然极低（小于1%），但具有较强的近红外吸收，适用于光热。随后，Chen等[63]进一步构建了基于白蛋白的多模式成像技术介导下的肿瘤光热。先将人血清白蛋白与二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）共价偶联，DTPA 可螯合磁共振造影的Gd 离子，再与IR825 染料结合，得到HSA-Gd-IR825 纳米粒。HSA-Gd-IR825 纳米粒可用于荧光成像，T1加权的磁共振成像和肿瘤光热。HSA-Gd-IR825 在瘤内注射后可以通过淋巴系统快速迁移至肿瘤相关的前哨淋巴结，通过光热作用消除转移到淋巴结
中的迁移肿瘤细胞，通过手术切除原发肿瘤，这种基于白蛋白的由成像技术介导的光热辅助手术策略可以进一步预防淋巴肿瘤转移，延长小鼠生存期。
3.5 成像介导的肿瘤
目前有多种研究致力于构建共载染料和药物的白蛋白纳米粒，以实现基于白蛋白的多功能诊疗系统[68-70]。Jeong 等[71]成功构建了装载光敏剂的白蛋白纳米粒，用于肿瘤光动力（photodynamic therapy，PDT）。光动力的作用原理是氧气在激光照射下可被光敏剂活化成为具有毒性作用的单线态氧，从而达到肿瘤的目的。疏水性光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）含有三个羧基，可以通过酰胺键与人血清白蛋白上的赖氨酸残基共价偶联。由于Ce6 疏水性强，与白蛋白偶联后会自组装形成Ce6/HSA 纳米粒，粒径约为88 nm。激光照射下，Ce6/HSA 相比于游离Ce6 具有更强的肿瘤累积量和光动力效果。Sheng 等[72]利用自组装技术成功构建了ICG/HSA 纳米粒，用于双模式成像介导的光热/光动力。白蛋白纳米粒通过自身巯基交联制得，在肿瘤部位有较多的累积量和较长的保留时间，在近红外激光照射下具有较好的光热/光动力效果。近期，Chen 等[73]依靠白蛋白实现了肿瘤靶向性的多模式成像介导的光动力/化疗联合。首先人血清白蛋白分别与Ce6 和RGD 多肽共价偶联，得到HSA-Ce6 和HSA-RGD，随后加入紫杉醇引发自组装，制得HSA-Ce6-PTX/HSA-RGD-PTX 核壳结构的纳米粒。光敏剂Ce6 螯合锰离子后，该纳米递送系统可以实现磁共振成像和荧光成像。体内药效学结果表明该纳米递送系统在U87 荷瘤小鼠上抗肿瘤效果优异。
4 结论与展望
近年来，白蛋白因良好的生物相容性和低毒性在纳米给药系统研究中受到广泛关注。目前以白蛋白为药物载体的研究主要针对抗肿瘤药物，制备方法和药代动力学的研究等都表明白蛋白纳米递送系统具有长循环、肿瘤靶向的特点，可以显著提高药物的效果。未来，基于白蛋白的纳米递送系统的一个具有吸引力的研究方向是设计环境响应性的白蛋白诊疗系统。肿瘤组织与正常组织相比具有独特的特征，如酸性环境、低氧、高活性氧和酶类过表达，都是响应性白蛋白纳米诊疗系统研究的基础。白蛋白作为药物载体也有着自身的缺陷，如人血清白蛋白来源有限，而牛血清白蛋白用于注射会有轻度的免疫反应，且白蛋白容易变性等。重组人血清白蛋白是近年发展的由酵母细胞表达的遗传工程蛋白质，可作为人血清白蛋白的替代品。此外，白蛋白纳米制剂在临床应用中的关键是寻性质稳定的原材料和可高度重现的制备方法，期望未来有越来越多的基于白蛋白的纳米药物实现临床转化。
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