李锦;孔令斌;黄志诚
【摘 要】腺瘤性息肉是结直肠中最常见的病变之一，研究报道腺瘤性息肉是结直肠癌的癌前病变，其中50％～70％的结直肠癌来源于腺瘤性息肉。腺瘤性息肉一旦发生癌变，效果多不理想，因此，探讨结直肠腺瘤性息肉（colorectal adenomatous polyps，CAP）癌变的发生因素及其机制，有针对性的早期干预具有重要的意义。本文仅就 CAP 癌变发生的危险因素及其机制的研究进展综述如下。%Colorectal adenomatous polyposis is one of the most common diseases in colorectal. The study reported that the colorectal adenomatous polyps is the precancerous lesions of colorectal cancer,of which 50% to 70% of colorectal cancer comes from colorectal adenomatous polyps. Once colorectal adenomatous polyposis is canceration,treatment is often unsatisfactory. Therefore,the colorectal adenomatous polyps oc-currence factors and mechanisms are to be explored. The early intervention is of great significance. In this pa-per,the research progress on the risk factors and mechanisms of carcinogenesis of colorectal adenoma polyps is summarized as following. 南昌赣江漂浮死猪
【期刊名称】《济宁医学院学报》
【年(卷),期】2016(039)003
【总页数】6页(P196-201)
【关键词】结直肠腺瘤性息肉;癌变
【作 者】李锦;孔令斌;黄志诚mapgis6.7
【作者单位】山东大学，济南 250012;济宁医学院，济宁 272067;济宁医学院，济宁 272067
【正文语种】慢性病中 文
【中图分类】R735
结直肠腺瘤性息肉(colorectal adenomatous polyps，CAP)为消化道常见疾病，其发病率约 1.8%～17.2%[1]。其中腺瘤性息肉为肿瘤性息肉，占大肠息肉的 70%～80%，与大肠癌关
系密切，易于癌变，其癌变率为 1.4%～9.2%[2]，一旦癌变，相当困难。研究报道，腺瘤性息肉癌变的危险因素较多，一般认为与年龄、腺瘤大小、形态、组织学类型及其生活习惯、遗传等有关，但其癌变过程时间较长，常常10～15年[3]，这一慢性过程为早期干预提供了有效的时间窗。因此,探讨腺瘤性息肉发生的危险因素及其癌变的机制，为早期干预腺瘤性息肉的癌变具有重要的意义。现就其癌变发生的危险因素及其分子机制的研究进展作一综述。
1.1 CAP癌变的危险因素
结直肠息肉是指肠腔内黏膜表面的隆起病变，多见于直肠和乙状结肠，是肠道常见的一种良性病变，病理上分为腺瘤性息肉、错构性瘤、炎性息肉和增生性息肉。如果任其发展，其具有一定的恶变倾向，恶变率约为10%，且发病率随年龄增长而逐渐增高。其中CAP最常见，占大肠息肉的70%～80%，包括管状腺瘤、混合型腺瘤和绒毛状腺瘤3种，而且易于癌变，其癌变率为1.4%～9.2%，其中绒毛状腺瘤癌变率可达4.8%～29.8%，管状腺瘤4%～4.8%[2]，被认为是结直肠癌的病因或一种癌前病变。因此，探讨CAP癌变的危险因素，早期预防具有重要的临床意义。有报道指出，腺瘤性息肉癌变与腺瘤的种类、大小、数量
、有无带蒂、生长的部位、患者的年龄等多因素有关；其中腺瘤的绒毛成分越多，癌变的概率也就越大；直径<5mm的息肉癌变概率为3%，直径<1cm的管状腺瘤为5%，直径>2cm的绒毛状腺瘤高达50%。多发性腺瘤患者癌变率较单发者高；有蒂的腺瘤很少发生癌变，而广基无蒂的腺瘤癌变率很高；年老患者腺瘤癌变率较年轻人高；左侧结肠，大的腺瘤性息肉更容易发展为结直肠癌[4]。因此，临床上一旦发现直径>2cm的腺瘤性息肉要及时摘除，以防癌变。
1.2 CAP癌变的保护因素
结直肠瘤性息肉的癌变率高，一旦癌变，目前效果均不太理想，因此，探讨息肉的癌变的保护因素具有重要意义。研究发现，戒烟、戒酒、控制体重是最经济有效的预防措施[1]；食用粗粮、水果和豆类食物、乳制品、叶酸及维生素C、维生素D等其他维生素对于预防结肠癌效果甚佳[2]。Hollestein发现使用阿司匹林≤100mg/d者，使用2～6年者比使用2年者结肠癌发生率低25%[3]。Jennifer等通过随机对照实验发现，绒毛状腺瘤患者通过补钙能够减少结直肠癌的发生率[5]。但是目前尚缺乏直接补充上述生物活性物成分的前瞻性研究。当然，所有方法中最有效的阻断腺瘤性息肉癌变过程的是通过肠镜检查发现息肉并去除[6]。
结直肠息肉癌变发生的因素是多重不确定。目前认为，结直肠癌的发展简单归结起来是正常黏膜—上皮细胞增生—早期腺瘤—中期腺瘤—晚期腺瘤—癌—癌转移的一种进展所形成的复杂的生物学现象，从癌变时间上来看，腺瘤发生癌变是一个长时间的过程。有关CAP癌变的机制目前尚不特别清楚，有研究报道可能与以下分子机制相关。
2.1 息肉癌变与张力蛋白同源基因缺失(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PETN)
研究发现，15%磷酸酶及PTEN突变携带者可由结直肠增生性息肉发展为结直肠癌，将近20%有结直肠息肉的此类携带者可转为结直肠癌[7]，提示结直肠息肉癌变可能与PTEN突变和缺失有关。其机制可能为PTEN是一种抑癌基因，其表达产物是一种双功能酶，具有蛋白磷酸酶和脂质磷酸酶活性，能脱磷酸化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，形成的磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)，导致PIP3活动减少，从而拮抗蛋白激酶B(AKT)活性，抑制细胞增殖并促进细胞凋亡[8]。一旦发生突变或缺失，肿瘤细胞增殖将增快，凋亡抗性减弱，血管生成增多等促进腺瘤性息肉癌变。
2.2 息肉癌变与环氧合酶-2(COX-2)
目前炎症对息肉癌变影响研究最多的是COX-2。超表达的COX-2和高浓度的PGE2在结直肠癌和结直肠腺瘤的发生中起重要作用。张利等[9]在最新的研究中指出，促炎因子COX-2可和其他抑炎因子一起共同参与CAP向早期癌演变，并建议测定患者炎症因子进行结直肠皁癌的筛查指标。COX-2发挥作用的可能机制为当肠道上皮在受到炎症刺激时会激活COX-2，引起下游花生四烯酸转化为前列腺素，其中PGE2是其主要代谢产物，PGE2进而引起磷脂酞肌醇一激酶(PIK3)/蛋白激酶B(AKT)等一系列反应，从而促进细胞生长和运动。然而，COX-2在腺瘤性息肉癌变的机制中尚存在争议，向丽等[10]研究发现COX-2表达在息肉、腺瘤及其腺癌的整个演变过程中差别无统计学意义，因此有关COX-2与腺瘤性息肉癌变的相关性尚需进一步探讨。
2.3 CAP癌变与表皮生长因子受体(EGFR)信号通路 EGFR是一种酪氨酸激酶，属于ErbB家族，除了EGFR，其他ErbB家族的受体还包括HER2/c-neu (ErbB-2),Her 3 (ErbB-3),and Her 4 (ErbB-4)。这些受体通过表皮生长因子受体激活的2个主要的细胞内途径是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和磷酸-酰激转移酶-3-激酶(PI3K-)蛋白激酶B(AKT)途径。这些途径导致各种转录因子的激活，然后影响细
胞增殖、迁移、分化和凋亡等反应过程[11]。EGFR在结直肠癌的发生发展中起重要作用 ，EGFR切除的小鼠腺瘤的发生率减少10倍，EGFR抑制剂吉非替尼可抑制结肠息肉的形成[12]。EGFR信号通路的丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)基因、原癌基因c-fos等，其表达水平在结直肠腺瘤癌变过程中均有明显改变。其机制可能与EGF是一种有力的促细胞分裂剂，当其与EGFR特异性结合后，形成异二聚体，这一过程引起受体的磷酸化，磷酸化会启动信号传导机制，激活下游信号传导分子，引起相应的生物学反应，包括组织细胞的增殖、代谢和分化[13]，在正常情况下整个过程很快并且及时停止，但在肿瘤细胞中则会持续激活信号通路，从而使细胞分裂增殖失控，并且细胞凋亡受抑制，最终导致肿瘤的发生。
稀有金属材料与工程2.4 CAP癌变与Hedgehog信号通路中国计量学院图书馆
Hedgehog信号在很多正常分化组织中处于抑制状态(图1)，但是在很多肿瘤组织中被激活。Hedgehog可以通过配体高表达和配体基因突变表达活性。Hedgehog家族包括Indian hedgehog(IHH)、Sonic hedgehog (SHH) 和Desert hedgehog (DHH)，3个HH蛋白在脊柱动物的使用相同的受体，引起类似的生物反应。在缺乏Hedgehong配体的情况下，patche
d受体家族(PTCH1和PTCH2)抑制另一种细胞膜受体smoothened，使锌指转录因子(GLI)降解复合体的形成，使信号通路失活。Hedgehong和patched1、patched2结合后，释放PTCH介导抑制的Smoothened(SMO)受体，使GLI锌指转录因子激活并转入核内，促进下游Hedgehog靶基因的转录，如GLI1、PTCH1、CCND2。如在结直肠肿瘤来源的细胞系和结直肠癌组织中，其下游的GLI表达是高度可变的。Hedgehog信号通路和Wnt信号通路之间存在相互关联，Wnt /β-catenin信号通路能诱导表达RNA结合蛋白CRD-BP ，这种蛋白能够结合和稳定GLI1 mRNA，导致GLI1表达和转录活性升高[14]。激活经典Wnt信号途径也被证明和Hedgehog通路驱动基底细胞癌发展有关。有研究发现，结直肠癌细胞系如CaCo2、HT29及SW480中可检测到Hedgehog通路成员及蛋白；并有人针对结直肠癌组织中Shh、Gli1及下游靶基因FOXM1、PDGFR的mRNA及蛋白表达情况进行了研究，发现结直肠癌组织中明显高于正常肠道上皮，Shh、Gli1与结直肠癌之间存在相关性[15]，提示Hedgehog通路与结肠癌的发生相关(图2)。但有报道[16]指出，在7种结直肠癌细胞系中检测Hedgehog所有成员,结果没有1个细胞系表达完整的Hedgehog信号通路成员。目前，关于Hedgehog信号通路与结直肠癌的关系目前仍有争议。然而在结肠癌的发展过程中，虽然实验显示Hedgehog信号途径在结肠癌中的存在高水平的活化，但却不能对其“致癌”或“
抑癌”形成共识，甚至结直肠癌中的表达是否普遍存在Hedgehog通路的异常活化也存在争议。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议