• 691•国际免疫学杂忐2020年1丨月第43卷第6期 Int J Immuno丨，Nov. 2020, Vol. 43 ,No. 6
免疫调控关键分子miR-146b-5P在肿瘤进程中 余思茗1白璐2王立军1黄小义2
U匕京大学深圳医院药学部，广东深圳518036;2哈尔滨医科大学附属肿瘤医院生物
中心150081
通信作者：黄小义，Email:xyhuang@hrbmu.edu，电话**************
【摘要】MicmKNA( miRNA)通过抑制靶基因的表达而促进或抑制细胞的生理进程，对细胞生长、 分化、运动和凋亡加以调控。miR-146b-5p(miR-146h)是miK-146家族成员之一，是固有免疫和适应性
免疫中的关键调控因子，在肿瘤的发生发展中同样发挥至关重要的作用。miR-146b在不同肿瘤的进程
常熟市淼泉中学
中发挥促癌或者抑癌等截然不同的作用，甚至在相同肿瘤中也可表现出明显的异质性作用，文章将对
miK-146b在恶性肿瘤屮作用的研究进展进行综述和讨论，为探究m iK-l46b对恶行肿瘤的确切作用提供
新的研究思路，同时也为进一步研究iniKNAs对肿瘤的调控机制提供理论基础。
【关键词】MicroKNA；肿瘤；靶基因；异质性作用
基金项目：深圳市基础研究专项（自然科学基金）基础研究面上项目（儿丫_120190809093205533)；广
东省基础与应用基础研究基金项目区域联合基金-青年基金（2019A1515110485)；黑龙江省杰出青年基
金（JC2018024)
D01 ： 10. 3760/c-ma. j. issn. 1673-4394. 2020. 06. 015
The heterogeneous regulatory roles of the key immune modulator niiR-146b-5p in tumor development
Yu Siming1 yBai Lu, Wang Lijunx, Huang Xiaoyi
1Department of Pharmacy, Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen518036 , China ；2Biotherapy Center,
Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin150081 , China
Corresponding author ： Huang Xiaoyi, Email ：*****************,7W：*************
【Abstract】MicroKN As ( miRN As) promote or inhibil the cellular biological processes through repress-
ing expression of gene targets, leading to modulated cell growth, differentiation, motion, and apoptosis. MiH-
146l)-5p (miR-146b) as a member of miK-146 family is a key modulator in innate immune as well as in adap
tive immune. MiR-146b also plays a crucial role in the occurrence and development of tumoi's. Many studies
have shown that the miK-146b can play (completely different roles in promoting or inhibiting cancer in different
tumor processes, and even show significant heterogeneous effects in same tumor type. In this review, the heter
ogeneous effects of miR-146b-5p in malignant tumors were reviewed and the possible causes were analyzed to
provide new research ideas for exploring the exact effects of miR-146b-5p on malignant tumors from a global
perspective, and to provide theoretical basis for further research on the regulation mechanism of miRNAs on
tumors.
【Key words】MicroKNAs;Tumors;Target genes; Heterogeneous effects
Fund program ： Science, Technology and Innovation Commission of Shenzhen Municipality ( JCYJ201908
***********)；Applied Basic Reseaich Programsof Science and Technology Department of Guangdong Prov
ince (2019A1515110485) ；Outstanding Youth Fund of Heilongjiang Province (JC2018024)
D01 ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2020. 06. 015
• 692.国际免疫学杂志2020年丨1月第43卷第6期 Int J Immunol,Nov. 2020, Vol. 43, No. 6
MicroRNAs(mi RN As)是长度为 21 ~ 23 个核 苷酸（nt)的单链R N A分子，能够靶向结合于m K N A 的3’非翻译区，特异性引导其降解或抑制其翻译，使靶基因发生转录后沉默，进而对细胞的生理和病 理进程进行调控[1。m i R N A s具有多靶性，即一个 m i R N A可针对多个靶基因的表达起作用，且一个基 因也可以接受多个m i R N A分子的调控[2]。miHNA 分子拥有广泛的调控谱，目前认为所有基因都有相 应的m i R N A调控分子，这些基因调节细胞的生长、分化、运动、迁移，促进或抑制生理、病理和病理生理 进程[3]。miR-146b-5p是miR-146家族成员之一，作为免疫调控的关键分子，近年来对其功能的研究 逐渐转向肿瘤领域h。随着研究的进展，其在肿瘤 中的作用从最初的简洁明晰而逐渐变得具有争议，文章在阐述miR-146b参与免疫调控相关研究的基 础上，进一步综述了恶性肿瘤相关研究中涉及miR-146b功能的文献，对其在肿瘤中异质性作用及形成 原因加以分析。
1m i R-146b-5p(m i R-146b)概述
人类miR-146b基因坐落于10号染体上的基 因间隔区（10q24. 32)，在多种转录因子的调控和 R N A
聚合酶II的催化下，miR-146b在细胞核中转 录形成原始m i R N A分子（pri-m i R N A)，再经RNase 111Drosha剪切成发夹状结构的前体miR N A(pre-m i R N A)，出核后，前体m i R N A经D I C E R催化裂解，形成具有成熟的miR-146b-5p和miR-146b-3p两条 互补链的双链结构。其中miR-146b-5P是功能性导 向链，参与诱导沉默复合体的形成。而miR-146b-3P是无功能的伴随链，在诱导沉默复合体形成时迅 速降解，因此通常意义上的miR-146b均指向于 miR-146b-5P。miR-146b在进化上高度保守，基因 同源性分析结果表明，人类、小鼠和大鼠中该分子的 核心序列完全一致（G A G A A C U)，这提示该分子有 可能在维持物种稳定方面起到重要作用。
研究表明，miK-1461)转录起始位点上游约2kb 处，存在2处C/E B P p结合位点。上游约34k b处存 在N F-k B结合位点，这些转录因子控制miR-1461) 在细胞内的水平[4’5]。除了转录因子之外，多重肿 瘤抑制因子P16I N K4a也可诱导miK-146b的表达，通 过m i R N A依赖途径使M D M2稳定性下降，进而影 响P53的表达[6]。长链非编码R N A(lncRNA)S0X2-0T可特异性结合miR-146b并影响其下游蛋 白hnRNPA2B l的活性;7。以上研究结果说明miR-146b的表达同时受到多方面的作用，转录因子以及 其他类型R N A分子的直接或间接调控所形成的网 络，共同决定着miK-146b在细胞内的水平。
2 m i R-146b与免疫调控及其机制
2.1 miR-146b与固有免疫
miR-146b的发现及系统性研究均始于固有免 疫，多项研究证实了其在固有免疫中扮演抑制性角 。在体外培养的单核细胞向树突状细胞（dendriti c cells,D Cs)衍生并成熟的过程中，相比于干扰素- a(interferon-a,IFN-a)的诱导条件，miR-146b 在白 介素4 (interleukinW，IL4)和粒细胞巨噬细胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating fac-t〇r,G M-CS F)诱导下所产生的D C s中表达水平较 低，同时其细胞迁移能力和核因子激活的B细胞的 K-轻链（NF-kappa B，N F-k B)表达水平的提升。但 即便以IL4和G M-C S F为诱导条件，miR-146b在单 核细胞到D C s的成熟过程中的表达水平仍可显著 提升至原来的40倍左右，高表达的miR-146b虽然 对D C s成熟过程没有影响，但可调控促炎因子的表 达，并通过抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor associated factor6 ,TR A F6)和白细胞介素-1受体相关激酶 1(IL-1receptor associated kinase 1,1-R A K1)通路而触发D C s进人自发调亡进程[8]。除 了单核细胞向D C s分化过程中起重要作用，miR-146^ 还可以调控单核-巨噬细胞所参与的固有免疫 过程，在暴露于细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的单核-巨噬细胞中，miR-146b表达显著升高，研究 证实该过程受IL-10依赖的STAT3信号通路介导。IL-10作为IFN-7的抑制因子作用于T h l细胞，是一 个对炎症反应有强力抑制作用的细胞因子。miR-146b在1L-10过表达之后，进一步通过下游的T oll 样受体 4 (t o l l-l i k e receptor4, TLR4)、T R A F6、IRAKI 和髓系分化初级应答基因88 (myeloid d i f f e r e n t i a t i o n factor88，M y D88)等分子抑制炎症因子和趋化因子 的表达，进而抑制巨噬细胞参与的抗炎效应[9]。另夕卜,miR-146b还可以靶向于干扰素调节因子5(in-terferon regulatory factor5，IRF5 )而抑制巨嗤细胞的 活化，进一步参与固有免疫反应的过程。
国际免疫学杂志2020年11月第43卷第6期 Int J In丨丨m i n d，Nov. 2020，Vol. 43，N». 6• 693•
2.2 miR-1461)与适应性免疫
miR-146b参与适应性免疫的调控主要体现在 对调节性T细胞（regulatory T cells，Treg)的作用上。研究发现，miR-146b在生理状态下的幼稚型Treg中呈现高丰度表达，但是在原发性免疫性血小板减少 症等自身免疫性疾病患者的Treg中表达水平显著 降低[1°]。同样的现象也发生在多发硬化复发患者 的外周血单核细胞中（peripheral blood mononuclear cel l，P B M C)[u]。研究发现，在胸腺衍生的Treg (thymic-derived regulatory T cell,tTreg)中miR-146b 的抑制性分子可提高其靶蛋白T R A F6的表达，并进 一步激活NF-KB信号通路，促进抗凋亡基因和抑制 促凋亡基因的表达、调控F0XP3分子的水平，导致 Treg生存能力、增殖能力和免疫抑制功能增强[12:。除了在以上 miR-146b/TRAF6/N F-KB/FOXP3 信号轴 对Treg活性和功能起关键的调控作用，N F-KB的转 录活性也受到PPA R7的调控，P P A R i通过稳定 I k B/NF-k B复合物而封闭促炎基因的转录，进而阻 断CD4 +T细胞分化形成Thl7表型，最终增强Treg 反应。在艰难梭菌感染的小鼠动物模型中，C D4 +T 细胞中PPAR7的缺失导致结肠IL-17表达增加，进 而促进了小鼠脾脏中的Thl7反应，该现象伴随着疾 病模型小鼠结肠中miR-146b的显著过表达，提示 miR-146b/P P A R7/IL-17 可能是驱动 CD4 +T细胞向 Thl7分化的信号轴[13、这一观点在近期研究中得 到一定程度的支持，在T细胞中删除miR-146b可显 著增加生发中心中滤泡性T h细胞的数量，这独 特的细胞与T h l、Th2和Thl7非常类似[14]。然而，迄今尚缺乏miR-146b作用于P
P A R7表达的直接证 据，而且疾病模型结肠中的miR-146b表达升高并不 代表C D4+T细胞中也是一样的表达模式。说明 miR-146b与Thl7细胞之间的具体调控关系仍需进 一步的探索。
3 m i R-146b在恶性肿瘤中的调控作用
已经证实，免疫系统功能失调会致瘤，此过程也 有miR-146b的参与。研究者最早是在转移性乳腺 癌中发现miR-146b通过负性调控NF-KB通路而抑 制细胞的转移表型[15]，随后在其他肿瘤中的重要作 用及机制研究也逐渐开展。虽然通常认为特定miR-N A在恶性肿瘤的进程中执行单•的功能，即作为肿 瘤抑制分子（tumor inhibitor)或致癌性miRNAs(on-comiR)，但近年来，包括miR-146b在内的m i R N A的异质性功能（多效性）被越来越多的发现并报道。
3. 1miR-146丨）的抑癌作用
miR-146b在胆囊癌、胶质瘤、肝癌、胰腺癌、非 小细胞肺癌、急性T淋巴细胞白血病中均表现为抑 制肿瘤进程，或者表现为增强肿瘤对化疗的敏感 性其下游靶分子包含了T N F受体相关因 子 6( TNF receptor associated factor6，T R A F6 )、表皮 生长因子受体(epidermal growth factor receptor，E G F R)、基质金属蛋白酶 16 (matrix metalloproteinase，M M P16) 、A U碱基富集区 R N A结合因子1(八11- rich element RNA-binding factor1，A U F1)、鼠双微体 2(murine double mimute2，M D M2)、肌动蛋白纤维相 关蛋白 1-
teinl-antisense R N A1，A F A P1-A S1)、IL-17A 和T 细 胞急性白血病蛋白1(丁-€€11301^17111卩11〇0>^16111^- mia protein1，TALI)等。其中以 T R A F6、E G F R、M M P16、A U F1的研究最多，与其他免疫相关领域的 机制类似，T R A F6是N F k B和M A P K s通路的重要信 号转导分子，miR-146b通过靶向抑制T R A F6，顺序 调控其下游N F k B和M A P K s的表达，实现对肿瘤进 程抑制的作用E G F R所参与的信号通路网络 异常是肿瘤发生发展中常见且关键的过程，miR-146b可直接抑制E G F R的表达，在调控细胞增 殖、分化、分裂、生存等方面发挥关键作用[17]。通过 特异性抑制M M P16的表达，miR-146b还可以减少 细胞外基质的降解，进而通过抑制上皮间充质转化 (Epithelial mesenchymal transition，E M T)而降低细胞 的运动和侵袭能力[18。同样在E M T过程中，miR-146丨)可通过靶向性抑制m R N A结合蛋白A U H进而 抑制E M T诱导蛋白Z E B1的表达，抑制肿瘤的转 移[19]。以上研究提示miR-146b可通过多种信号分 子途径发挥抑制肿瘤作用，T R A F6、E G F R、M M P16、
A U F1可能是miR-146b发挥作用时的核心效应分子。
3.2 miR-1461)的促癌作用
miR-146b在结直肠癌、卵巢上皮癌、类白血病 细胞及鼻咽癌中，又扮演着促进细胞恶性转化、增强 细胞增殖、迁移和侵袭能力的角[2°_22]。其靶蛋白 涉及 S M A D4、丙酬酸脱氣酶 B(recombinant p
yruvate dehydrogenase beta,P D H B)、细胞命运决定因子N U M B、异质核核糖核蛋白 A2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1，H N R N P A2B1 ) 等抑癌
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因子。S M A D4是T G F-P信号通路的重要成员，通过 直接抑制S M A D4的表达，miR-146b促进E M T过 程，使细胞迁移能力显著提升:2°]。通过直接抑制 P D H B的表达，miR-1461)可抑制肿瘤细胞中丙酮酸 进入三羧酸循环，使肿瘤细胞能量代谢转向无氧酵 解而促进肿瘤进程:>保护性蛋白N U M B所调控的 细胞行为非常复杂，包括决定细胞发育的命运，维持 干细胞干性，调节细胞极性、粘附以及迁移等方面，通过靶向性抑制N U M B的表达,miK-146b可增加基 因组的不稳定性而促进肿瘤进展3。另外，m i K-146b促进肿瘤进展的实现在一定程度上依赖于促 进血管平滑肌的增殖和迁移24:。
3.3 miR-146b的双向作用
李薇日记
在乳腺癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤和甲状腺癌的 研究中，对miR-1461)的作用存在较大分歧
研究显示，miR-146b通过调控A U F1、M M P16和T R A F6可以抑制乳腺癌、肾透明细胞癌及骨肉瘤的 病程，同时还可以靶向于丨川C A l、T R A F6、Z N R F3和S M A D4等分子促进这些肿瘤的进程。值得注意的 是同样以T R A F6蛋白为靶标，miR-146b在肾透明 细胞癌中表现为促进肿瘤进程，而在非小细胞肺癌、胶质瘤中却发挥抑癌基因的作用，表现出明显相反 的生物学作用U6’29。
miR-146h在甲状腺癌中研究的最为透彻，已有 多篇文献报道在甲状腺癌中该分子呈异常高表达，并对滤泡性甲状腺癌（f o l l i⑶l a r thyroid carcinoma, P T C)患者的诊断和预后有显著意义；血浆外泌体 miR-1461)甚至对甲状腺癌的淋巴结转移具有预测 作用[3°]。目前主流的观点认为miR-146b分子促进 甲状腺癌的发生和进程。通过C C1)C6、STC1、D N M T3A、R A R B等下游靶基因赋予P r C恶性表型，并靶向于Z N R F3、S M A D4等分子促进E M T，协助肿 瘤的侵袭和转移”_35。另外，最近的研究表明miR-146 b还可以靶向调控压力激活蛋白激酶通路的关 键分子ST1，进而抑制JNK/A P1信号通路，增强PTC 细胞抵抗氧压力诱导的凋亡能力34。除了以上直 接作用于肿瘤进程的靶蛋白之外，miK-146b还可抑 制P T C及其免疫微环境中N K G2D的表达，协助肿 瘤细胞逃避免疫监视机制。值得注意的是，miR-146b似乎属于“关键”m i R N A分子，通过调控DICER1在细胞中的水平，下调细胞内具有肿瘤抑制 作用的m i K N A分子的表达，进而发挥促进P T C作用的功能37:。新近发表的研究也发现用碘化钠抑 制miK-146b的表达可以使P T C细胞的增殖、迁移 和侵袭能力受到抑制m:。然而，虽然绝大多数研究 认为miR-146b对P T C而言是致癌m i R N A，但是这 一认识受到了质疑。在T G F-p l诱导的P T C细胞 E M T过程中，miR-146b瞬时高表达后E M T过程受 到抑制，进而阻止P T C细胞获得肿瘤干细胞样表 型[39:，提示该分子在P T C进程中似乎起到抑制肿瘤 进程的作用。出现以上争议性研究结果说明miR-146b的确切作用尚待进一步明确。
4 m i R-146b在肿瘤进程中异质性作用的原因
在个体发育的过程中，基因表达受到严密的调 控。不同的发育阶段、不同器官中表达的基因数量 和种类迥然不同前文述及的T G F-p诱导的E M T 即为受到严格时空特异性调控的进程，作用于该 进程的信号通路分子时，可能因为时空特异性而出 现miR-146b的多效性。另外，m i R N A本身的表达 也受到了严格的时空调控，即使在肿瘤进程中也是 如此。根据人类m i K N A组织图谱的数据，正常人体 组织器官中，miR-l46b在睾丸组织的表达量最高，随后依次是肺脏和脾脏组织，在脑、甲状腺和结肠组 织中的表达量为中等，胆囊和肝脏组织中表达量极 低，其分布似乎没有明显的系统趋向性，也无法根据 细胞或器官的代谢强度进行归集41。以上虽然从 侧面印证了 miK-146b功能的多效性，但是无法解释 其在同一瘤种（如乳腺癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤）中的双向作用，也无法解释其在靶向同一个目标分 子（如T R A F6)时出现相反作用。所以，一定有其他 的因素从不同的角度影响着miR-146l>的功能，该因 素的作用在一定情况下甚至可以超越时空特异性带 来的影响。比如，对目标m i R N A s分子的功能学研 究依赖于连续传代的细胞系。目前普遍认为在建系 过程中，肿瘤细胞为了适应环境的剧烈变化，会自主 的改变基因表达模式，导致体外稳定传代的细胞系 与肿瘤细胞在机体内是截然不同的两种状态:42-。所以，离体培养的细胞系中miR-146l>的表达水平不 一定能够反映出肿瘤细胞在体内的真实情况，在缺 乏体内真实水平作为参照的情况下，离体培养的肿 瘤细胞系中过表达或沉默miR-146b的水平也不一 定能与体内一致，得到的结果也就无法真实反映出 肿瘤进程中miK -1461)的确切功能。
国际免疫学杂志2020 年 11 月第 43 卷第 6 期 Int J Immunol,Nov. 2020, Vol. 43, No. 6.695•
5小结和展望
随着对mifi-146b在免疫领域的重要作用及机 制的逐渐明确，其在肿瘤中的功能研究也逐渐深入。研究者们已不仅仅满足于简单的细胞层面或动物模 型水平，将来的研究可能会更多的聚焦在m i R-146b 在肿瘤细胞内（体内）的真实表达水平，利用新近出 现的改良荧光原位杂交方法等技术鉴定m i R-146b 在这些肿瘤组织中的分布情况，以排除肿瘤微环境 对nllR-146b鉴定时的影响，最终在实体瘤组织的肿 瘤细胞中确定其与基线水平的表达差异[43]。然后 充分利用组学技术，分别在离体和在体水平研究 n n K-M G b不同表达丰度对肿瘤细胞中基因表达的 全景调控，从全局的角度探究m i R-146b对恶性肿瘤 进程的确切作用。该思路也将为探索其他关键 m i R N A s在肿瘤发生、发展过程中的调控机制提供 新的研究策略，最终将为以m i K N A为基础的肿瘤基 因奠定理论及实践基础。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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