.综述.
IL-33/ST2/NF.B在特应性皮炎中的作用研究进展 王一汀，王家旭，张综述，王忠永审校
(滨州医学院附属医院皮肤科，山东滨州256600)
［摘要］特应性皮炎是一种由多种炎性细胞因子参与的慢性、炎症性皮肤病，其中隶属于白细胞介素-KIL-1)家族［|性细胞因子— —IL33与特异性受体—
—生长刺激表达基因2GH(ST2)结合将信号传导至细胞内激活多种免疫细胞，如肥大细胞、辅助性T V巴细胞2、嗜酸粒细胞和先天淋巴细胞等％其后参与下游［核因子k B(NF.B)信号通路，促进人角质形成细胞和肥大细胞中细胞因子和趋化因子的产生，进而加剧炎症%IL33/ST2/NF.B与特应性皮炎的发生、发展关系密切，该文阐述了目前三者在特应性皮炎中的研究进展％
［关键词］H细胞介素33；核因子.B；特应性皮炎；生长刺激表达基因2GH；综述
DOI：10.3969/j.issn.10095519.2021.08019中图法分类号:R751
文章编号：1009-5519(2021)08-1327-04文献标识码:A
特应性皮炎作为一种由多种炎性细胞因子参与的炎症性皮肤病，发病率在工业国家儿童和成人中分别占20%%%〜10%$现阶段此病的病因及发病机制没有明确定义，与基因遗传、免疫系统、环境因素等多种因素有关，其中免疫系统失调和皮肤屏障功能破坏在此病的发病机制中具有重要作用1。临床表现为慢性、复发性、红斑性皮肤损害伴严重瘙痒、干燥和苔蘇样变，常影响患者生活质量［2］$其病理生理特征为表皮增生、角质形成细月的缺陷性终末分化和免疫因子高表达的免疫反应白细胞介素33&L33)/生长刺激表达基因2蛋白(ST2)/核因子k B(NF.B)与特应性皮炎的发生、发展关系密切，现将三者在特应性皮炎中的研究进展综述如下$
1IL-33/ST2/NF.B信号通路
IL33是IL1家族的炎性细胞因子之一，在结构上与IL-邛和IL-18相似，常以蛋白质形态储存在细胞核中，组成性表达于上皮细胞⑷$IL33的作用机制分为2个方面：一方面，作为核蛋白发挥生理作用；另一方面，作为内源性警报信号，在细胞受损时释放至胞外发挥致炎作用5$ST2在1989年由日本学者SHIN-ICHI TOMINAGA发现并报道，为心肌细胞遭受生物机械应力后分泌的一种蛋白，其特异性配体—
—IL33在2005年被发现［6］$ST2在多种细胞表面均有表达，如辅助性T淋巴细胞2(Th2)、嗜碱粒细
胞、肥大细胞和'型天然免疫细胞等［7］，通过ST2 mRNA的差异剪接主要有2种亚型，即跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)ra$
经典IL-33/ST2信号通路是IL33作为核蛋白发挥生理作用的$IL33与细胞膜上的特异性异源二聚体结合进行信号传导，此异源二聚体由跨膜型(ST2L)和IL1受体协同蛋白组成$IL33在细胞膜上募集细胞质中的接头蛋白髓样分化因子88 (MyD88)，进而激活下游IL1R相关1/4(IRA k1/4)和肿瘤坏死因子受体相关因6(TRAF6)，活化状态的IRA k使人NF.B抑制蛋白a(.B&)进行磷酸化后降解，使NF.B转位到细胞核内发挥作用5；同时，活化后的TRAF6通过丝裂原活化蛋白激酶途径使子蛋白KAP-1)活化，导致AP1转位到细胞核内，NF.B和AP-1并行和表达在其他细胞中IL33也可诱导非受体型酪氨酸蛋白激酶2(JAK2)和哺乳动物雷帕霉素蛋白通路的激活。存在于细胞质中的可溶型ST2&ST2)可调节IL33/ ST2信号通路，sST2作为诱饵受体可与ST2L竞争性结合IL33，从而阻断或封闭体内外IL33诱导的炎性细胞因子的表达归。
IL33在免疫系统中作为内源性警报信号发挥作用，人类有两大重要的免疫系统，即先天性免疫和适应性免疫。先天性免疫需细胞因子的参与，如1型先天淋巴细胞(ILC1s)、ILC2s、I LC3s诱导Th1、Th2、Th17的活化；而适应性免疫是通过抗原刺激机体产生细胞因子而激活免疫细胞，如可作为抗原的灰尘和BC()$细胞因子参与先天性免疫的过程多为外界
刺导mRNA的表达#
行翻译和分泌相关蛋白质，如IL4、IL17A等$而IL-33IL-33是为蛋白
#被破坏由角形#并
10〜20min内被半胱天冬酶3/7裂解［10］，此时的IL-33作为警报信号激活机体先天性免疫反应(11)$先天性被IL-33将号导至
ILC2s等多种免疫细胞，产生第2类细胞因子，如IL-5J L-13等，进而参与适应性免疫。对特应性皮炎的免疫反应，近年来，有学者提出双开关模型的阶段性发病机制，即第1个开关是可逆的先天性免疫；当表皮屏障被破坏，刺激角质形成细胞表达警报蛋白—
—IL33，开始产生炎性反应。第2个开关由第1个开关触发，导致不可逆的适应性免疫，如ILC2s在IL25、IL33、胸腺基质淋巴生成素刺激下生成大量2型细胞因子，进一步促进炎性反应的发生(13)$
2IL-33/ST2/NF-.B在特应性皮炎中的作用机制2.1IL-33/ST2的作用机制YANG等皿研究表明，IL33在角蛋白14启动子驱动转基因小鼠中诱导严重湿疹。在5周内IL33转基因(IL33tg)小鼠生长
正常，但均出现皮炎$IL33tg小鼠皮损表现为表皮增厚伴肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润$这些小鼠表现出严重的搔抓行为，其血液总免疫球蛋白E(IgE)水平显著升高$2型细胞因子、趋化因子(如IL-4/5/13%重组人正常T细胞表达和分泌因子、人嗜酸粒细胞趋化蛋白1)水平在IL33tg/J、鼠血清和皮损中均显著高
蛇娘于野生型小鼠，这些表型与人类特应性皮炎的特征非常相似$
在此病的病因及发病机制中免疫失调具有关键作用，多种免疫细胞作用于各个阶段,ILC2s主要作用于病变早期，Th2主要作用于急性期，Th1则在慢性期起作用［15］$ILC2s是一种缺乏T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞系表面标记的谱系阴性淋巴细胞$ILC2s分为炎症ILC2s和天然ILC2s，分别对IL-25/胸腺基质淋巴生成素和IL-33有反应［16］$在健康人体皮肤中存在皮肤常驻天然ILC2s，被IL-33激活并产生2型细胞因子。在特应性皮炎早期皮肤因瘙痒而被抓挠破坏，表皮角质形成细胞产生过量IL33激活ST2+细胞，如ILC2s和嗜碱粒细胞$ILC2s被激活分泌IL5和IL-13，嗜碱粒细胞被激活产生IL-4JL-4可促进ILC2s进一步活化(17)$二者共同作用使皮损中的嗜酸粒$嗜酸粒可一
和趋化因子，以吸引更多嗜酸粒细胞至炎症部位，促进特应性皮炎患者向慢性反应转变。而IL-3下调紧密连接蛋白1(claudin-1)和纤维蛋白的表达，降低皮肤屏障功能，使皮肤接触过敏原时更易释放IL-33，形成恶性循环加重皮炎(19)。在急性期病变皮损中可大Th2#的Th2释放种B
巴细胞，活化的B淋巴细胞产生分泌IgE介导体液免疫；在慢性期则可见大量Th1，如Th17和Th22,Th1产生干扰素1、肿瘤坏死因子(TNF)、I L2等细胞因子，参与细胞免疫反应［20］$
SIMPSON等加研究表明，氢水可改善NC/Nga 小鼠特应性皮炎样病变严重程度，减少IL-邛、IL33和
肥大细胞浸润$表明氢水在特应性皮炎的中具有明显疗效，今后研究应着重于长期服用氢水特应性皮炎的效果$目前没有发现仅在人体中表达并可以标记ILC2s的标记物，难以标记消除ILC2s，而IL-4作为可激活ILC2s的一种重要细胞因子，其抗体一一度匹鲁单抗(dupilumab)特应性皮炎的疗效值得期待$IL33作为在特异性皮炎中发挥重要作用的细胞因子之一，其抑制疗法也被寄予厚望，抗IL-33抗体已被报道可抑制过敏原诱导的嗜酸性气道炎症、黏液高分泌和小鼠Th2细胞因子的产生$目前的依托金抗体是一种针对IL-33的人源化IgG1抗体，在2a期试验中证明对特异性皮炎有效$明确特应性皮炎的病理生理学有助于利用特应性皮炎生物制剂确定新的策略，目前，针对各种IL的抗体有应$
除去各种免疫细胞的作用，另一个重要发生因素是能的破坏$病变的#
聚蛋白(FLG)的表达被免疫细胞分泌的2型细胞因子，如IL-4J L-13J L-33下调，同时，表达于角质形成细胞中的claudin-1蛋白被信号传导和转录激活因子3(STAT3)途径下调［zz］$FLG的主要作用是保持表皮内稳态与维持完整的皮肤屏障［Z3］,claudin-1蛋白对维持上皮细胞屏障功能和细胞间的紧密连接具有重要作用，二者表达下调导致皮肤屏障功能障碍。而在屏障功能障碍的皮肤中，刺激很容易促进角质形成细胞分泌IL-33J L-33可诱导自然ILC2s产生IL-31$ IL-31属IL-6细胞因子家族，可直接作用于瘙痒感觉神经元而诱导瘙痒；对特应性皮炎而言,IL-31分泌加剧了皮损部位的瘙痒和抓挠，进一步破坏皮肤屏障，导致皮肤更容易接触过敏原，以此形成恶性循环，加重特应性皮炎的发展(4$
2.2NF.B在特异性皮炎中的作用NF.B是Rel 蛋白的一种二体，多于
中，与内源性抑制剂一一.B p结合成为非活性形式，在急、慢性炎症的发生及发展中具有重要作用(5)$ NF.B发挥作用的经典途径为当细胞外IL33与ST2受体复合物结合，将信号传导至细胞内，导致MyD88的激活聚集，同时,RA k1/4、TRAF6共同聚集吸附于MyD88表面［26］。依赖于TRAF6的IRA.1/4活化，活化后的IRA k可诱导下游的.B p在26S蛋白酶体中进行磷酸化和降解，使NF.B恢复活性状态，进入细胞核与其特异性序列结合，启动定向靶基因，导致下种的，如外
节蛋白激酶、P38蛋白、丝裂原活化蛋白激酶和应激活化蛋白激酶等炎症信号通路继续进行。具体而言，NF.B在不同细胞中发挥不同作用。WALKER 等跑研究表明，细胞因子(TNF p和IL-33)与内皮受体结合可激活角质形成细胞、肥大细胞和树突状细胞等常驻的号，NF-.B途径，
和趋的生，加剧敏性症$大细胞中IL-33与ST2受体复合物结合的级联反应使磷脂酶D与鞘氨醇激酶活化，使钙离子流入细胞内，NF.B活化生成多种细胞因子，如IL3/6、TNF、趋化因子2等跑。同时，NF.B也可在B淋巴细胞和T 被，表NF-.B、Qg有关$
目前，多种药物对特应性皮炎的具有不错的疗效，近年来，针对NF.B途径的研究较多，且效果值得期待$JIANG等(9)进行的角质层切除小鼠模型实验结果显示，去氢径甲基环氧嗤诺米辛通过抑制NF-k B作用机制可作为特应性皮炎的潜在候选者，特别适用于一些严重特应性皮炎样皮肤病变，如红
斑/出血、脱屑/糜烂、湿疹和苔蘇化$SUNG等［30］进行的NC/Nga小鼠实验证明，西红花昔通过阻断NF-.B/STAT6号下Th2应改善鼠应性皮炎症状，可降低小鼠皮炎程度评分、耳郭厚度、血清IgE水平及炎症细胞(包括嗜酸粒细胞和肥大细
胞)浸润$YANG等[14]进行的2,4-二硝基氯苯小鼠实验证明，Jageum-Jung(—种草药)通过抑制TNF p/ ，干扰素诱导的STAT1和NF.B信号传导而改善皮炎症状，抑制促炎趋化因子的产生$
3小结与展望
随着对特应性皮炎发病机制研究的深入，出现了许多优秀的靶向药物，如小分子靶向抑制剂和生物制剂。目前，已知的小分子靶向抑制剂有磷酸二酯酶/抑制剂和JAK-STAT抑制剂。磷酸二酯酶/抑制剂可阻断磷酸二酯酶，降低炎症介质的表达，减轻皮肤炎性反应，具有局部外用(Crisaborole、RVT501、OPA-15406)和口服制剂2种剂型(Apremilast)。JAK-STAT抑制剂可抑制JAK-STAT信号通路，减少炎性细胞因子(IL-4、IL5、IL13、IL31等)和抗胸腺淋巴细胞生成素的生成，减轻皮肤炎性反应，同样具有局部外用(Ruxolitinib、Delgocitinib)及口服制剂(upadacitinib、tapinarof)2种剂型$目前，已知的生物制剂主要是针对Th2型炎症通路和非Th2型炎症通路的细胞因子，抑制Th2型炎症通路中IL1、IL4、IL-13的信号传导，如I Dupliumab、Tralokinumab、Lebrikizumab和Nemolizumab；抑制非Th2型炎症通路中细胞因子的有ILV-094/Fezakizumab和MOR106、Omalizumab；其中Dupliumab、Crisaborole 已用于特应性皮炎的临床中，其他药物仍处于临床试验中，结果尚未公布$
综上所述,IL-33与ST2结合促进2型细胞因子的产生，参与适应性免疫和先天性免疫反应而发生特应性皮炎，而FLG、claudin1等关键皮肤结构蛋白表达下调使皮肤屏障功能遭到破坏，同时,NF.B信号通路参与了人角质形成细胞(包括人类永生化表皮细胞)和肥大细胞中细胞因子和趋化因子的产生，加速特应性皮炎病变的发生及发展。因此，对IL33/ ST2/NF.B信号通路的深入研究为探讨特应性皮炎的免疫发病机制及寻新的靶点提供了一个新的思路$
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(收稿日期:2020-06-20修回日期：2020-12-28)
儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症发病机制
及靶向研究进展
周婵综述，于洁#审校
(重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤中心/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿科学重庆市重点实验室/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆400014)［摘要］朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种炎性髓系肿瘤，全身各器官系统均可受累，患者预后不良％LCH的发病机制尚不明确，目前认为与丝裂原活化蛋白激酶通路异常活化密切相关％针对丝裂原活化蛋白激酶通路［靶向已成为研究热点，对高危LCH F者可能具有重大意义，但在儿童中的使用仍处于临床研究阶段。该文就儿童LCH［发病机制及靶向研究进展进行综述，希望为临床诊治工作提供参考%
［关键词］朗格汉斯细胞组织细胞增生症；儿童；BRAF-V600E；MAP2K1；靶向；综述
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DOI：10.3969/j.issn.10095519.2021.08020中图法分类号：R733.3；R730.5
文章编号：1009-5519(2021)08-1330-04文献标识码:A
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的以CDla/CD207阳性的未成熟树突状细胞增殖为特征的炎性髓系肿瘤。LCH可发生于任何年龄段，但以儿童多发，发病高峰年龄为1〜4岁，发病率为为2/100万〜9/100万，男：女比例为1.2：1〜1.4：1()。LCH患者临床表现多种多样，全身各器官系统均可受累，轻者累及骨骼、皮肤、垂体和肺，重者累及肝、脾和造血系统等危险器官，肺已被证实不是危险器官$病理检查是诊断LCH的“金标准”，典型组织形态学病理表现为特征性朗格汉斯细胞组织细
胞增生$由于LCH的罕见性及异质性，其发病机制尚未完全阐明，LCH是炎症性疾病还是肿瘤性疾病一直存在争议。BRAF-V600E基因突变及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的发现使LCH更倾向于是一种肿瘤性疾病$LCH方案的选择主要基于患者临床表现和反应，类固醇联合长春花碱系统12个月(LCH-皿方案)是国际标准一线方案，但肿瘤再激活风险高(27.0%)(］；针对MAPK通路的靶向是目前积极研究的领域，对高危LCH 患者可能具有重大意义$现将LCH发病机制及靶向最新研究综述如下$
1LCH
1973年NEZELOF首次通过电镜发现LCH病变组织存在特异的Birbeck颗粒［一种与郎格素(CD207)相关的细胞器)，当时认为Birbeck颗粒是皮肤朗格汉斯细胞所独有的，从而有了LCH起源于皮肤朗格汉斯细胞的假设，并导致了目前“朗格汉斯细胞组织细胞增生症”的命名旧。但后续研究发现,LCH 细胞高表达CD2、CDllb、CD11c、CD13、CD33、CD66c、CD300LF等与髓系前体细胞有关的标志物，而低表达上皮细胞黏附分子、E-钙黏着蛋白和CD36等与皮肤朗格汉斯细胞有关的标志物，发现LCH细胞与CD14+单核细胞分子表达一致，从而证明LCH起源于髓系前体细胞⑷。
2LCH发病机制
2.1白细胞介素-17(IL-17)/IL-17A受体通路LCH病理活检发现，LCH病变组织不仅含LCH细胞，还含有
各种炎症细胞，包括T淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞、破骨细胞样多核巨细胞、中性粒细月、自然杀伤细胞等，这些细胞产生大量的细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-7、肿瘤坏死因子&、IL1&、IL2、IL3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10J L-17等，与LCH细胞表达产生的趋化因子及其配体相互作用，形成细胞因子风暴，在LCH细胞的扩散迁移及炎症细胞的募集中具有重要作用［5］$IL-17/IL-17A受体不仅可通过诱导成骨细胞的核因子-JB受体激活剂导致LCH溶骨性骨损害，还与其他细胞因子协同作用，通过诱导促炎性细胞因子和趋化因子的释放加重组织炎症，并上调生长因子、抗菌肽和基质金属蛋白酶，促进肉芽肿形成和神经进行性退变$有研究表明J L-17A表达水平与进行性神经变性LCH(ND-LCH)的发生有关曲QL-17A有望作为
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