体外诊断试剂临床试验指导原则
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⽬录
⼀、适⽤范围 (2)
⼆、基本原则 (2)
（⼀）伦理原则 (2)
（⼆）科学原则 (3)
（三）依法原则 (3)
三、临床试验设计 (5)
（⼀）临床试验⽅法 (6)
（⼆）偏倚的控制 (9)
（三）受试者选择 (10)
（四）临床试验机构数量和要求 (13)
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（五）临床评价指标的选择 (14)
（六）临床试验的统计学分析 (14)
四、临床试验质量管理 (21)
（⼀）临床试验前管理 (21)
（⼆）受试者权益保障 (22)
（三）临床试验⽅案 (22)
（四）各⽅职责 (23)
（五）记录与报告 (23)
（六）临床试验所需试剂和设备管理 (25)
（七）⽂件管理 (26)
五、其他 (26)
⼀、适⽤范围
体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进⾏的系统性研究。临床试验的⽬标在于通过考察产品的临床性能是否满⾜使⽤要求或预期⽤途，确认产品的风险/受益⽐是否可接受，并确定产品的适⽤⼈及适应症。
本指导原则适⽤于按照医疗器械管理的体外诊断试剂在中国境内进⾏的、⽤于中国境内注册申请的临床试验。
本指导原则旨在明确临床试验的基本原则，对临床试验设计提出原则性建议，明确临床试验中需要考虑的关键因素，并对临床试验管理提出基本要求，⽤于指导申办者的临床试验⼯作，也为技术审评部门对临床试验资料的审评提供参考。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度⼤、临床预期⽤途各异的特点，不同产品的临床试验⽅法及内容不尽相同。申办者应根据产品具体情况，制定合理的临床试验⽅案，本指导原则内容也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订。
⼆、基本原则
（⼀）伦理原则
临床试验必须遵循《世界医学⼤会赫尔⾟基宣⾔》确定的伦理准则，应当经临床试验机构伦理委员会审查并同意，临床试验机构不具备伦理审查条件的，应由区域伦理委员会
审查并同意。
研究者需考虑临床试验⽤样本，如⾎液、⽺⽔、胸⽔、腹⽔、组织液、胸积液、组织切⽚、⾻髓等的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中。
（⼆）科学原则
研究者应根据产品临床预期⽤途、相关疾病的流⾏病学背景和统计学要求等，对临床试验进⾏科学的
设计，同时最⼤限度控制试验误差、提⾼试验质量并对试验结果进⾏科学合理的分析。在保证试验结果科学、准确、可信的同时，尽可能做到⾼效、快速、经济。
（三）依法原则
本指导原则是在以《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680号）和《体外诊断试剂注册管理办法》（国家⾷品药品监督管理总局令第5号）为基础的法规框架下制定的。体外诊断试剂临床试验的开展应符合相关法规条款的要求。
1. 临床试验机构和⼈员
临床试验申办者应选择已按照《国家⾷品药品监督管理总局国家卫⽣和计划⽣育委员会关于发布医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法的公告》（2017年第145号）要求在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验。
体外诊断试剂临床试验应在多家临床试验机构同期开展，并确定⼀家临床试验机构为牵头单位，牵头单位研究者为协调研究者，负责临床试验过程中各临床试验机构间的⼯作协调，在临床试验前期、中期和后期组织研究者会议，并与申办者共同对整个试验的实施负责。
体外诊断试剂临床试验机构应当具备临床试验所需的专业技术⽔平、组织管理能⼒、伦理审查能⼒以
及与所开展临床试验相适应的试验条件、设施设备等。具体包括但不限于：常规开展相关检测项⽬和疾病诊疗项⽬，具有相关诊断结果解读和疾病处置的能⼒，具有防范和处理临床试验中突发事件和严重不良事件的应急机制和处置能⼒；具有能够满⾜临床试验需要的受试⼈；具有必备的实验室检测条件及设施设备，满⾜相关的检测实验室资质认定要求（如有）等。
申请⼈应根据产品特点及其预期⽤途，综合不同地区⼈差异、流⾏病学背景、病原微⽣物的特性等因素选择具有相关学科优势的机构开展临床试验。临床试验机构应能够代表该产品预期使⽤机构的类型。
临床试验研究者和参与临床试验的⼈员应具有设计并实施相关临床试验的能⼒、熟悉相关检测技术、能够对检测结果进⾏正确判读。临床试验统计学负责⼈应为有相关专业背景和专业能⼒的从业⼈员。
临床试验研究者应了解必要的临床试验法规要求。临床
试验机构应能够确保相关临床试验严格按照预定⽅案实施，并能够配合产品注册申报过程，包括进⾏必要的补充试验、配合临床试验真实性核查等。
2. 临床试验⽅案和报告
临床试验开始前，申办者应与各临床试验机构研究者⼀起制定科学合理的临床试验⽅案，经伦理委员
会批准后在临床试验全过程中严格遵循。临床试验⽅案⼀经批准不得随意改动。临床试验⽅案的内容要求参见附件1。各临床试验机构执⾏统⼀的临床试验⽅案，包括临床试验⽅法、受试者选择、评价指标、预估样本总量、统计分析⽅法和质量控制要求等。⽅案中根据各机构情况确定样本量的分配计划。
临床试验结束后各临床试验机构研究者应分别总结各⾃的临床试验数据，出具临床试验⼩结，并附临床试验数据表等资料。临床试验⼩结及其附件的内容要求参见附件2。
牵头单位负责对所有临床试验数据进⾏汇总，形成临床试验数据汇总表（内容要求同“临床试验数据表”），完成数据统计分析，出具临床试验报告。临床试验报告的格式和内容要求参见附件3。
三、临床试验设计
临床试验应根据产品预期⽤途、适⽤⼈、被测物特点和产品使⽤⽅法（如：使⽤者、结果解释、样本类型）等进⾏科学的设计，包括选择适当的临床试验⽅法，确定适合的
受试者选择标准和临床评价指标等。临床试验结论应能够证明产品的临床性能满⾜预期⽤途的要求，并⽀持说明书中所描述的相关内容。
同时，临床试验是根据（抽样得到的）有限的受试者样本得出研究结果，对未来具有类似情况的受试
者总体做出统计学推断的
过程。因此在临床试验设计时，需要应⽤统计学原理，对试验相关因素作出合理、有效的安排，并对试验结果进⾏科学合理的分析。
在进⾏临床试验之前，可考虑设计⼀个⼩样本的预试验，特别是对于全新的体外诊断试剂或相⽐已上市同类产品有重⼤差异的产品，预试验可⽤来确定可能的预期⽤途、适⽤⼈、临床评价指标等，还可对可能导致偏倚的因素进⾏有限的评价，并有助于减少⾮预期的结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。⼀般⽽⾔，为了做出科学上有效的确证推理，预实验数据不可与临床试验阶段的研究数据合并。
（⼀）临床试验⽅法
⼀般情形下，体外诊断试剂临床试验应采⽤试验⽤体外诊断试剂与临床参考标准进⾏⽐较研究的⽅法，评价试验⽤体外诊断试剂的临床敏感性和临床特异性，从⽽证明其临床性能满⾜预期⽤途的要求。临床参考标准是指现有条件下临床上可获得的能够⽤来确定受试者⽬标状态（健康状态、疾病状态、疾病进程、指导临床处置的疾病或健康状态等）的
最佳⽅法，通常来⾃临床和实验室的医学实践，包括：现有条件下公认的、可靠的、权威的疾病诊断
标准（如组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论等），疾病诊疗指南中明确的疾病诊断⽅法，⾏业内的专家共识或临床上公认的、合理的参考⽅法等。临床参考标准可能是⼀种⽅法，也可能是多种⽅法相结合。
对于已有同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验亦可采⽤试验⽤体外诊断试剂与已上市同类产品（对⽐试剂）进⾏⽐较研究，证明两者等效，从⽽间接证明试验⽤体外诊断试剂临床性能满⾜预期⽤途的要求。对⽐试剂在预期⽤途、适⽤⼈、样本类型、检测性能等⽅⾯应与试验⽤体外诊断试剂具有较好的可⽐性。
为了更加全⾯地评价体外诊断试剂的临床性能，临床试验中亦可将与临床参考标准的⽐较研究和与已上市同类产品的⽐较研究相结合，对产品的预期⽤途和被测物检测准确性等性能进⾏综合评价。
对于某些⽬前临床上尚不存在明确的临床参考标准、亦⽆同类产品上市的情况，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建⽴⽬前公认、合理的⽅法，进⾏⽐较研究。
临床试验⽅法的选择应根据产品预期⽤途、检测结果的性质（定性或定量等）以及临床参考标准和对⽐试剂的可获得性等因素进⾏综合考虑，临床试验结论应能够⽀持预期⽤
途描述的内容。对于风险较⾼的产品，建议优先选择与临床参考标准进⾏⽐较研究。matlab带通滤波器
临床试验⽅案中应针对临床参考标准或对⽐试剂的选择及依据进⾏详细描述。
体外诊断试剂变更注册的临床试验⼀般采⽤变更后产品与变更前产品进⾏⽐较研究；对于变更前后产品性能发⽣显著变化的或增加临床适应症等情形，亦可采⽤与临床参考标准或已上市同类产品进⾏⽐较研究的⽅法，证明变更后产品的临床性能。
对于某些体外诊断试剂，临床试验中可能遇到需要特殊考虑的情形，例如：
1．产品由消费者个⼈⾃⾏使⽤的体外诊断试剂，临床试验中，除需评价检测试剂临床性能以外，还需评价⽆医学背景使⽤者对产品说明书的认知能⼒，并证明⽆医学背景使⽤者与专业检验⼈员检测结果的⼀致性。
2. 与指导⽤药相关产品的临床试验中，除需进⾏被测物检测准确性评价以外，还需评价检测结果对临床⽤药和患者管理的指导效果，以证明检测试剂可以使患者临床获益。
3．⽤于疗效监测、预测、预后判断等⽤途的体外诊断试剂临床试验中，应对受试者进⾏多个时间点的重复观测（随访），以证明其预期⽤途和适⽤⼈等。研究者应根据疾病病程明确受试者随访时间、评价指标等。mmpp
4. 疾病筛查类产品（例如：⽤于胎⼉染⾊体⾮整倍体疾病产前筛查的检测试剂等）应进⾏前瞻性的临
床试验，针对筛查⼈纳⼊受试者，以相关疾病的临床诊断标准（包括受试者随访结果）为对照，证明产品的灵敏度、特异度、阳性/阴性预期值、似然⽐、相对风险值等临床性能指标满⾜要求。
5．某些情况下，试验⽤体外诊断试剂与对⽐试剂由于样本采集、处理、保存等差异导致不能使⽤同⼀份样本进⾏检测（例如：适⽤样本为拭⼦样本，但两种⽅法适⽤的拭⼦材质和保存液不同的情况），此时可针对每位受试者分别采集样本并进⾏试验⽤试剂和对⽐试剂的检测，两次采集样本的顺序应遵循随机原则。需要注意的是，⼀般仅在⼀次样本采集不会影响下⼀次样本采集时才考虑采⽤此种试验⽅法。
（⼆）偏倚的控制
偏倚是指在临床试验⽅案设计、实施及结果分析时，有关影响因素所致的系统误差，致使对试验⽤体外诊断试剂安全有效性的评价偏离真值。在临床试验设计、临床试验过程和数据分析过程中均可能会引⼊偏倚，偏倚⼲扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中均需防范其发⽣。
1. 盲法：体外诊断试剂的⽐较研究试验中应对受试者样本设盲，并使检测顺序随机，以避免因操作者和检测结果的评价者知晓受试者的疾病诊断或对⽐试剂检测结果等信息⽽引⼊偏倚。
2. 试验⽤体外诊断试剂检测应与“临床参考标准”的判断或对⽐试剂检测同步进⾏，以避免因疾病进程不同或样本保存时间不同⽽造成临床试验结论偏离真值。
3. 临床试验中应尽量避免引⼊过多的⼲扰因素，如各临床试验机构应尽量选择相同的适⽤仪器机型等。
4. 在临床试验机构选择、受试者选择、试验过程、统计学分析等各个阶段均需进⾏偏倚的控制。例如：受试⼈应尽可能全⾯地代表预期适⽤⼈；不同临床试验机构在临床试验中应尽可能统⼀试验操作和判读标准等。
（三）受试者选择
临床试验⽅案中应根据试验⽤体外诊断试剂的预期⽤途、适⽤⼈和检测要求等合理确定临床试验受试者选择要求，包括：受试者⼊组/排除标准、受试者纳⼊⽅法、样本采集、保存和运输⽅法以及样本剔除标准等，并在临床试验过程中严格遵循。⾮适⽤范围的⼈⼊组将引⼊偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。
1. 临床试验的受试⼈：
1.1 临床试验受试者应来⾃产品预期⽤途所声称的适⽤⼈（⽬标⼈），如具有某种症状、体征、⽣理、病理状态或某种流⾏病学背景等情况的⼈。
1.2受试者应包括经临床参考标准确定具有某种⽬标状态的病例组和不具有⽬标状态的对照组。病例组
纳⼊标准应
能够反映⽬标状态的全部特征，例如：⽤于疾病辅助诊断的产品，需考虑症状典型和⾮典型、疾病的分型、分期、病程的长短、病情的轻重等。对照组需考虑纳⼊可能对检测产⽣⼲扰的受试者、易与⽬标状态相混淆的疾病病例以及⼀定数量的表观健康者，以评价产品的检测特异性。此外，受试者纳⼊标准还需考虑其他影响因素，如不同性别、不同年龄层次、不同民族、不同种族、不同地域的影响等。
定量检测试剂，⼊组样本应尽量覆盖检测范围内的各个浓度⽔平。
当采⽤临床试验数据时，应考虑受试⼈是否能够充分反映中国⽬标⼈的全部特征。
安昌浩2. 受试者纳⼊⽅法：
通常，如体外诊断试剂在不同亚组的⼈中具有相似的临床性能，则纳⼊受试者时可仅根据预先设定的纳⼊/排除标准，⽽不考虑特定的基线特征或分层。但当体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的⼈中有差异，或在某些重要的亚组中需要得到特别的关注时，建议采⽤分层⼊组的⽅式。
分层⼊组是将⽬标⼈划分为预先指定的⾮重叠的不同亚组，针对每个亚组分别⼊组受试者，每个亚组的样本量应分别满⾜统计学要求。例如，可以按性别（男性、⼥性）和年龄组（低于或⾼于特定年
龄）对⽬标⼈进⾏分层。分层⼊组⽅式不仅确保了对重要亚组的充分评价，还有利于获
得更准确的性能结果。
3. 样本要求：
3.1 前瞻性样本与回顾性样本
临床试验中受试者的样本可能于采集后⽴即检测，也可能于采集后经⼀段时间保存，再检测。如果受试者纳⼊及样本采集是按照该临床试验规定的受试者选择要求进⾏的，则该临床样本为前瞻性样本；如受试者样本的采集是基于其他临床研究的受试者选择要求，或并未依据任何临床研究的规定，则该样本对于本次临床试验为回顾性样本，例如来⾃某些样本库的样本。
体外诊断试剂的临床试验应尽量采⽤前瞻性样本。当受试⼈包括具有罕见状况的受试者，且回顾性样本符合临床性能评价要求时，申办者可适当纳⼊回顾性样本，样本的储存条件和储存时间应符合说明书规定的条件。
需要注意：①回顾性样本可能仅包括最为典型或极端的病例，不能全⾯地代表适⽤⼈，因此⼊组回顾性样本时，需考虑样本对产品适⽤⼈的代表性，应满⾜上述对受试者纳⼊标准的要求；②试验过程中，经过编盲后，对于试验操作者和结果判读、解释者，应不能区分回顾性样本和前瞻性样本；③
回顾性样本的储存、处理等对试验⽤体外诊断试剂和对⽐试剂的检测不⼀定完全适合，可能引⼊新的变量，因此应确认样本储存、处理等操作是否符合检测要求，是否可
能造成被测物降解等。
此外，由于选择性⼊组回顾性样本，导致具有罕见状况的受试者在临床试验受试⼈中的⽐例显著⾼于⾃然状态下的适⽤⼈总体中的⽐例，这可能使整体性能有偏倚（例如预测值偏倚）。这个潜在偏倚应在统计分析中加以考虑。
3.2样本的剔除
纳⼊临床试验的样本不应随意剔除，应在临床试验⽅案中设定样本剔除标准，不应以试验结果不符合预期为由随意剔除样本。
3.3 受试者样本的采集、保存和运送等过程应符合产品说明书要求。
（四）临床试验机构数量和要求
按照法规要求需要进⾏临床试验的体外诊断试剂，应选择三家及以上符合要求的临床试验机构开展临床试验，需进⾏变更注册临床试验的，⼀般可选择两家及以上符合要求的临床试验机构开展临床试验。各家临床试验机构应按照统⼀的临床试验⽅案同期开展临床试验。
应该注意，尽管使⽤了统⼀的研究⽅案，各临床试验机构的临床数据进⾏合并统计时，仍有可能出现中⼼效应，即各中⼼试验结果出现显著差异。中⼼效应可能反映了各中⼼之间受试者⼊组、临床试验操作等⽅⾯的差异，中⼼效应的产⽣可能影响研究结果的解释。临床试验⽅案设计时应考虑
如何排除由于中⼼效应所带来的潜在的偏倚。申办者需保证各临床试验机构的研究者遵从试验⽅案，临床试验⽅案制定后，各机构应按照⽅案制定标准操作规程，标准操作规程中的相关规定应与体外诊断试剂产品说明书中的内容⼀致。试验前申办⽅应组织参与临床试验的相关⼈员进⾏临床试验⽅案和试验操作的培训，以确保临床试验操作的⼀致性，最⼤限度地控制试验误差。试验实施过程中要有监查及质控措施；各临床试验机构之间试验样本量应尽量均衡。同时，对于各中⼼试验结果出现显著差异的情况，应考虑到可能需要特殊的统计⽅法来合并统计多个中⼼的研究数据。
（五）临床评价指标的选择
临床评价指标应在临床试验的设计阶段确定，并在临床试验⽅案中予以明确。
定性检测的体外诊断试剂临床试验评价指标⼀般涉及：灵敏度（阳性符合率）、特异度（阴性符合率）、准确度（总符合率）、约登指数、似然⽐、预测值等。
定量检测的体外诊断试剂评价指标⼀般涉及：相关系数、回归⽅程、ROC曲线下⾯积等。
（六）临床试验的统计学分析
临床试验结果的统计分析应建⽴在正确、完整的数据基础上，选择适当的临床评价指标来评价体外诊断试剂的临床性能，并采⽤适当的统计模型对数据进⾏分析。
1. 统计学分析⽅法
体外诊断试剂的统计分析⼀般包括评价指标的参数估计（含95%可信区间估计）和假设检验。参数估计是在保证评价指标95%可信区间的宽度满⾜期望值的前提下，证明灵敏度、特异度、相关系数、回归⽅程等评价指标的⽔平。假设检验则需对统计学指标提出⽆效假设及备择假设，通过假设检验确认产品临床性能。统计分析之前需考虑对统计检验中要⽤到的分布和⽅差假设进⾏验证，根据产品的具体情况合理选择统计检验⽅法。
对于有确定估计⽬标的研究，可采⽤参数估计（含95%可信区间估计）的⽅法证明临床评价指标不低于⽬标值。⽬标值应为⾏业⼴泛认可的评价标准，⼀般依据相关检测试剂的风险判定和临床需求等因素进⾏设定。应在临床试验⽅案中明确临床性能评价的可接受标准。
以下举例说明⼏种常见的统计学分析⽅法：
1.1 定性检测的统计学分析
定性检测临床试验⼀般以2×2表的形式总结两种分析⽅法的检测结果，并据此计算灵敏度（阳性符合率）、特异度（阴性符合率）、总符合率等指标及其95%可信区间。
通过假设检验进⾏⼀致性评价时，可⽤采⽤Kappa检验。计算Kappa值及其95%可信区间，并对Kappa值与“0”之间的差别是否具有统计学意义进⾏假设检验。
1.2 半定量检测的统计学分析
半定量检测的体外诊断试剂通常是指：检测结果报告为⼏个等级值（例如：阴性、+、+2、+3）、或者报告为终点稀释度的试剂等。临床试验可采⽤R×C表形式总结检测结果，并据此计算各等级的符合率、阴/阳性符合率及其95%可信区间。
1.3 定量检测的统计学分析
1.3.1 采⽤Bland-Altman法，通过计算⼀致性限度，评价两种测量结果的⼀致性，⼀致性限度应在临床认可的界值之内。
callerloc1.3.2采⽤回归分析⽅法对两种检测⽅法的⼀致性进⾏评价。应根据数据分布特点等因素选择适⽤的回归分析⽅法，如Deming 回归、Passing-Bablok回归分析和最⼩⼆乘回归估计等。其中最⼩⼆乘回归估计对数据的分布、等⽅差性等有较为严格的要求，可选⽤的情形较少。回归分析应重点观察回归⽅
程（斜率和截距）、相关系数（r）或决定系数（R2）等指标，计算斜率和截距的95%可信区间。亦可同时对相关评价指标进⾏假设检验。
1.4 ROC分析
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