·聚焦一段汇聚精彩的追踪
文
波
中
国
农
业
大
财会研究学
国
家
动
物
基
因
研
多向飞碟究
中
心
博
士
04
科学24小时Science in24hours2021年第6期
再制成疫苗。灭活疫苗含有病毒几乎所有的抗原成分，接种后大多数抗原分子都可以诱导机体 最接近病毒的自然感
由于抗原分
间苯二酚
其诱
常庞
有效抗体含量相对较低，
因此灭活疫苗接种一般要求
而且要打两针或两针
以使接种者体内产生更多的有雪铁龙c3 picasso
国内广泛接种的
Rui Jujiao
·聚焦锐
百白破疫苗、流行性感冒疫苗、狂犬病疫苗和甲肝疫苗等多属于灭活疫苗。用于灭活疫苗生产的病毒传统上是用鸡胚来培养，全世界每年约需消耗5亿枚鸡蛋来生产疫苗。由于鸡胚的供应量短期内无法快速扩大，因此这种鸡胚病毒培养方法很难应对
紧急的新冠疫苗生产的需要。不过，目前病毒培养方法一般采用非洲绿猴肾细胞（Vero ），这种细胞可以在细胞培养罐中大规模培养，可以在短时间内快速扩大培养规模，以满足灭活疫苗用量。目前，我国研发的3款灭活疫苗已获准投入大规模接种中。
此外，俄罗斯和印度也各自研发出了一款灭活疫苗。
随着对新冠病毒的日渐了解，科学家不仅发现新冠病毒刺突蛋白在病毒入侵宿主细胞时发挥了关键作用，而且还发现刺突蛋白是诱导机体产生中和性特异抗体的理想抗原分子。因为一旦新冠病毒的刺突蛋白被特异抗
体“封印”，将无法锚定宿主细胞，当然也就无法入侵宿主细胞进行病毒的复制，从而失去感染能力。因此，各国在开发mRNA 疫苗、病毒载体疫苗和重
组蛋白亚单位疫苗等重组疫苗时，其抗原分子大多为刺突蛋白。
mRNA 疫苗即一段能编码抗原分
子的信使RNA 。这些信使RNA 会利用宿主细胞的蛋白合成系统合成抗原蛋白，从而诱导机体产生特异抗体。尽管早在20世纪90年代初，美国科学家就提出了mRNA 疫苗的概念。不过，在随后的30年里，mRNA 疫苗研发
↑
几种主要新冠疫苗
↑
新冠疫苗作用原理
灭活疫苗
亚单位疫苗
核酸疫苗
腺病毒载体疫苗
B细胞
T细胞
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科学24小时Science in24hours2021年第6期
竟然是屡战屡败，直至新冠mRNA疫苗的出现。新冠mRNA疫苗主要成分正是一段能编码新冠病毒刺突蛋白的信使RNA。为了避免这种信使RNA 在进入宿主细胞的过程中被降解，一般要用纳米脂质颗粒将信使RNA包裹起来。当这种纳米脂质颗粒与宿主细胞膜融合之后，即可将新冠病毒刺突蛋白mRNA释放到宿主细胞中，前者很快借助宿主细胞的蛋白质合成系统大量合成病毒的刺突蛋白，进而诱导人体产生大量的特异抗体。目前，已有辉瑞公司和比昂泰克公司联合研发的BNT162b2，以及美国摩德纳公司开发的mRNA-1273这两款mRNA疫苗在美国、欧盟等全球多个国家和地区获准临床应用。
病毒载体疫苗也属于较为新兴的疫苗，是以某种去除复制元件的非致病性病毒为载体，将某个抗原基因插入到病毒基因组中，让病毒载体进入宿主细胞后释放出抗原基因，后者大量合成抗原分子，如新冠病毒的刺突蛋白。最常见的病毒是腺病毒，一般选择致病性较弱的腺病毒，如A5型腺病毒、A26型
腺病毒等，将其复制酶基因去掉后，这种腺病毒不再具有复制能力。目前已有4种针对新冠病毒的腺病毒载体疫苗获得至少一个国家的批准，包括天津康希诺生物股份公司研发的新冠疫苗克威莎，采用的是A5型腺病毒，只需要接种一针，即可产生足够量的抗体。另外3款已上市的病毒载体疫苗包括英国牛津大学与阿斯利康联合研发的疫苗、美国强生公司的疫苗和俄罗斯加马列亚传染病和微生物研究所的疫苗，不过英国和美国的这2种疫苗均因有接种者出现“罕见”的副作用而暂停接种。
重组蛋白亚单位疫苗是利用基
因工程技术生产重组蛋白或其多肽
片段作为抗原，一般不是整个蛋白，
而是其中的一个或多个功能多肽片
段，因此被称为“亚单位疫苗”。中国
科学院微生物研究所等单位研发的
新冠重组蛋白亚单位疫苗ZF2001，是
用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）重组表
达新冠病毒刺突蛋白中一段负责结
合受体的多肽区域。这种重组蛋白
亚单位疫苗，由于不含病毒的完整成
分，因此较为安全，不过免疫原性偏
低，需要额外添加佐剂，而且需要注
射2~3针，
才能产生足够多的抗体。
多方协助加快疫苗上市
无论是灭活疫苗，还是重组疫
苗，其安全性和有效性都需要经过临
床前试验即动物试验，一般在小鼠、
大鼠、兔子、猫、狗等动物身上进行，
验证不同剂量疫苗的安全性和有效
性。临床试验则是召募健康的志愿
者来做人体试验，一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ
甚至Ⅳ期，分阶段扩大试验的范围和
人数。临床前试验一般需要1～6个
月，临床试验则需要1年以上的时间，
试验数据整理和审批需3个月以上，
大规模疫苗生产也需3～6个月。因
青年记者
此，在一切顺利的情况下，科学家预
测新冠病毒疫苗上市需要18个月以
上的时间。不过，由于全球新冠肺炎
疫情失控急需疫苗，在各国政府、疫
苗研发机构、临床医生和志愿者的通
力合作下，十多种新冠疫苗以前所未
有的速度完成临床试验，在1年左右
的时间即获得紧急使用许可或有条
件上市许可。
2020年，中国食品药品监督管理
局批准了中国国药集团北京生物制
品研究所和武汉生物制品研究所研
制的2款新冠病毒灭活疫苗的临床试
验。其中，北京生物制品研究所的
BBIBP-CorV疫苗临床I期和II期试验
在河南省疾病预防和控制中心开展，
其主要目的是验证疫苗的安全性，以
及最优剂量和接种间隔。
临床I期试验共召募到192名健
康的志愿者，平均年龄在53.7岁。这
些志愿者被分成2组，其中一组志愿
者的年龄在18～59岁，另一组则由60
岁以上的志愿者组成。2组志愿者又
随机分成接受含2微克、4微克、8微
克总蛋白的灭活疫苗或安慰剂，分2
次进行肌肉注射，中间间隔28天。结
果显示，接种第一针灭活疫苗7天时
的不良反应率为29%，但都是轻度或
中度的不良反应，如注射部位疼痛、
发烧等，试验期内并无严重不良反应
的报告。到第二次接种后的42天，2
个年龄组接种不同剂量的
志愿者的中和抗体产生率
达100%。此外，接种4微
克和8微克剂量的志愿
者中和抗体滴度相
当，而2微克队列
的中和抗体滴度则
显著低于另外2个
金山px
剂量组，因此4微
克和8微克2个剂
量将是下一个临床
试验重点考察的对象。
临床II期试验共招募448位
志愿者，分成8微克疫苗或安慰剂接
07
Rui Jujiao
·聚焦种一次、4微克分别间隔14天、21天、28天接种两次等队列。接种第一针灭活疫苗7天时的不良反应率为23%，同样是轻度或中度的不良反应，试验期内同样也没有严重不良反应的报告。4微克剂量间隔21天或28天均能产生较高的中和抗体滴度，其中两次接种间隔21天的4微克剂量组中和抗体滴度更高。
由于我国已很好地控制住了新冠肺炎疫情，因此BBIBP-CorV 疫苗临床III 期试验转向海外，相继在阿联酋、阿根廷、埃及、巴基斯坦、帕劳等国家开展，总人数超过6万人。其中，阿联酋的临床III 期试验共有3.1万人参与，免疫程序两针接种后，疫苗安全性表现良好，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，中和抗体阳转率在99%以上，疫苗针对由新冠病毒感染引起的疾病的保护效力为86%，对中症和重症的预防率可达100%。
在已批准上市的几种新冠疫苗中，由美国摩德纳公司开发的mRNA-1273、辉瑞公司和比昂泰克公司联合
研发的BNT162b2这两款mRNA 疫苗的保护率均超过90%，武汉生物制品研究所研制的另一款灭活疫苗WIBP-CorV 的保护率为72.5%，美国强生公司的腺病毒载体疫苗单针注射保护率只有66%，牛津大学和阿斯利康公司开发的腺病毒载体疫苗保护率达到76%。以上这些疫苗的保护率均超过了世界卫生组织规定的50%的最低要求，因此这些疫苗至少在一个国家获得上市批准，有些则在全球多个国家获批，在新冠肺炎疫情防控
中正在发挥积极作用。
上市疫苗还需进一步监测
由于新冠肺炎疫情形势非常严峻，很多国家加快了新冠疫苗的临床试验和上市审批程序，相继批准了十多个新冠疫苗有条件上市或紧急使用。新冠疫苗从研发到上市仅用了短短1年左右的时间，无疑创造了疫苗研发历史的奇迹。不过即使疫苗上市了，各国政府仍然需要密切监测
各种新冠疫苗的安全性、真实保护率以及针对变异毒株的保护率等问题。
最近有报道称，接种牛津大学和阿斯利康公司开发的腺病毒载体疫苗后，有些人出现了较为罕见的血
栓症状。根据欧洲药品管理局统计，截至2021年4月4日，欧洲经济区和英国约有3400万人注射了该疫苗，共报告有222例包括脑静脉窦血栓和内脏静脉血栓在内的血栓病例。大多数欧洲国家随后暂停了该疫苗的使用，其中丹麦决定无限期暂停使用。不过，欧洲药品管理局也指出，接种疫苗后血栓形成的概率并没有显著高
于血栓的自然发生率，总体上接种疫苗的好处要远远大于风险。
目前，各种被批准上市的新冠疫苗在临床试验中表现出，那么在真实世界中能否真正发挥作用呢？辉瑞公司和以列卫生部的一项最新研究证实，辉瑞公司与比昂泰克公司联合研发的mRNA 疫苗BNT162b2在真实世界中同样表现出。以列卫生部于2021年1月17日至3月6日收集了超过900万BNT162b2疫苗接种者的数据，分析发现该疫苗阻止有症状感染、重症或住院的保护率高达97%，阻止无症状感染的保护率也可达94%，与临床试验的保护率相当。
截至2021年4月18日，全球已有近5亿人次完成第一剂疫苗接种，约有2亿人次完成第二剂接种。不过相对于全球78.5亿人口来说，目前接种率仍然较低，因此还需要政府、疫苗公司和公众等各方的共同努力，进一步大幅增加疫苗供应量和接种率，才有望在全球范围内真正遏制新冠肺
炎疫情的持续流行。
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中国国药集团开发的新冠病毒灭活疫苗
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