最新ERBB2阳性转移性结直肠癌研究进展盘点2022（全文） 上证国债指数ERBB2（也称为HER2）扩增见于约3%所有转移性结直肠癌（mCRC）和5% KRAS/NRAS野生型患者。最新的研究显示，ERBB2靶向在ERBB2阳性mCRC患者中显示较好的抗肿瘤活性，将来可能为这部分患者提供新的选择。ERBB2是mCRC领域有希望的靶点，本文对近年来在ERBB2阳性患者中开展的相关研究进展进行了总结和回顾。 少见靶点的靶向推动mCRC领域进展
slm结直肠癌（CRC）是第三大癌症，占2020年全球新诊断癌症的10%。结直肠癌是第二大致命性癌症，9.4%的癌症相关死亡由CRC引起。相关研究显示，在接受标准的情况下，mCRC患者的中位总生存期（OS）约为30个月。靶向罕见分子标志物的包括BRAF、神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）、错配修复缺陷/高度微卫星不稳定和高水平肿瘤突变负荷，推动了结直肠癌领域的进展，改善了患者的生存（图1、图2）。图1 mCRC靶向公认或正在探索的生物标志物图2 mCRC领域生物标志物驱动的靶向
有潜力的下一个靶点：ERBB2
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ERBB2蛋白是表皮生长因子受体家族的成员之一，其他成员还包括ERBB1、ERBB3和ERBB4。ERBB2扩增可导致ERBB2酪氨酸激酶受体过表达，而导致信号通路异常激活，进而影响细胞迁移、生长和分化等。ERBB2扩增更可能起源于左侧结肠，与EGFR的原发性和获得性耐药相关，并可能增加中枢神经系统转移风险。临床前研究提示，ERBB2是mCRC患者潜在的靶点。开发靶向ERBB2新型药物势在必行。虽然目前有几种ERBB2靶向可用于ERBB2阳性乳腺癌和胃/胃食道肿瘤患者，但迄今为止，还没有获批可用于ERBB2阳性mCRC患者的靶向疗法。
ERBB2靶点及靶向进展
ERBB2扩增的预后价值目前备受争议。有几项研究提示，与乳腺癌和胃癌类似，与ERBB2野生型相比，CRC中ERBB2扩增与侵袭性疾病和预后较差相关。但目前仍缺乏靶向ERBB2的有效疗法，目前有几种靶向ERBB2疗法，包括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但迄今为止尚未获批用于mCRC（图3）。图3 用于ERBB2阳性mCRC的ERBB2靶向疗法靶向ERBB2单克隆抗体包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，二者通过与受体细胞外结构域结合，抑制二聚化并促进抗体依赖性细胞毒性作用。
靶向ERBB2的ADC药物包括T-DM1和DS-8201。TKI类药物包括拉帕替尼、吡咯替尼、sapitinib、图卡替尼和来那替尼。
01有希望的联合模式：曲妥珠单抗联合TKI
多项临床研究正在评估ERBB2靶向药物在ERBB2阳性mCRC患者中的疗效。一项II期研究正在评估曲妥珠单抗+伊立替康在ERBB2阳性mCRC中的疗效。下表总结了多项研究结果，作者认为，ERBB2过表达发生率低限制了靶向在mCRC中的进一步探索。表 ERBB2靶向相关研究及疗效基于临床前研究，HERACLES-A研究后续将ERBB2引入作为临床相关靶点，并得到HERACLES诊断研究的进一步证实。在该研究中，难治性ERBB2阳性、KRAS野生型mCRC患者接受曲妥珠单抗（4mg/kg序贯2mg/kg，每周1次）+拉帕替尼（1000mg，每天）。结果显示，联合的客观缓解率（ORR）为28%，中位无进展生存期（PFS）为4.7个月，中位总生存期（OS）为10.0个月。联合的耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1级或2
级。该研究显示，高水平ERBB2基因拷贝数与ORR和PFS更好相关。钻采工艺太原艾滋病检测有几项研究正在评估曲妥珠单抗+其他ERBB2 TKI的疗效。MOUNTAINEER研究是一项多中心、开放标签、II期单臂试验，旨在探索曲妥珠单抗+图卡替尼（新型ERBB2特异性TKI）在RAS野生型、ERBB2阳性mCRC患者中的疗效。研究纳入既往接受过化疗和VEGF抗体的患者，入组患者接受图卡替尼（300mg，每天两次）+标准剂量曲妥珠单抗。中期数据显示，23例可评估患者的ORR为52%，中位PFS为8.1个月，中位OS为18.7个月。耐受性良好，2例（8%）患者发生3级AE，未观察到4级或5级AE。基于这些结果，MOUNTAINEER研究已进一步扩展并继续探索该联合方案的价值。一项多中心II期研究初步结果显示，吡咯替尼（ERBB2/EGFR特异性TKI）+曲妥珠单抗ERBB2阳性mCRC的ORR为27%，其中50%患者为KRAS野生型，60%为KRAS野生型患者。最常见的3级或以上AE为腹泻（73%）。一项Ib期研究显示，泛ERBBTKI来那替尼+西妥昔单抗在RAS/BRAF/PIK3CA野生型mCRC患者中基本无效。在11例可评估患者中，7例达到疾病稳定，其中4例为ERBB2扩增。一项多中心、3队列、II期NSABPFC-11研究正在进行中，将探索曲妥珠单抗+来那替尼对比西妥昔单抗+来那替尼在KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型、ERBB2扩增mCRC患者中的疗效。
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