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授 课 班 级 | 14普专药学 | 首 次 授课时间 | 2015.9.29 | 第 4 周 |
章 节 名 称 | 第一节 解热镇痛药 |
授 课 方 式 | 理论课〔√〕，实践课〔 〕， | 教 学 时 数 | 2 |
教 学 目 的 要 求 | 3、理解阿司匹林的化学合成方法；解热镇痛药的结构修饰 4、掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、贝诺酯等药物的名称、结构、主要理化性质及作用特点。 |
教 学 重 点 难 点 | 重点：各典型药物的结构、化学名、主要性质及作用特点。 |
教 学 方 法 | 讲授 | 教 学 手 段 | 多媒体 |
教 学 主 要 内 容 |
解热镇痛药(Antipyretic Analgesics)以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用；非甾体抗炎药〔Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs〕以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。它们都通过抑制环氧合酶〔Cyclooxygenase，COX〕或脂氧化酶〔Lipoxygenase，LOX〕以阻断前列腺素类〔Prostaglandins，PGs〕或白三烯类〔Leukotrienes，LTs〕化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎药〔NSAIDs〕，是全球用量最大的一类药物。 |
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第一节 解热镇痛药
解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平〔但对正常人的体温没有影响〕，
并能缓解疼痛的药物。临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类：水杨酸类、乙酰苯胺类和吡唑酮类。
一、水杨酸类
1．水杨酸类简介
最早使用的一类解热镇痛药为水杨酸类。1838年有人从水杨树皮中提取得到水杨酸〔Salicylic Acid〕，1860年水杨酸被Kolbe首次用化学方法合成；1875年水杨酸钠作为解热镇痛药和抗风湿药首次应用于临床，但具有对胃肠道较大刺激性的副作用；1899年水杨酸的衍生物-阿司匹林〔Aspirin〕正式在临床使用，并逐渐成为解热镇痛药的代表药。其后，经结构改造或修饰开发得到一系列水杨酸类衍生物作为解热镇痛药，陆续用于临床。
水杨酸 水杨酸钠 阿司匹林
【相关链接】阿司匹林的百年历史
阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。 1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子。早在1853年Gerhardt就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，却未引起人们的重视；1898年德国化学家Hoffmann又进行了合成，并为他父亲风湿性关节炎，疗效很好；1899年由德国拜耳〔Bayer〕公司的Dreser介绍到临床，取名为Aspirin。其中字母A源于乙酰基Acetyl, 而spirin则是来自于Spirea植物中得到的天然水杨酸的老名称。我国于1958年开始生产阿司匹林。阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医药史上三大经典药物之一。
【拓展提高】水杨酸类解热镇痛药的结构改造
水杨酸类药物结构中的羧基是产生解热、镇痛、抗炎作用的重要基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，制成相应的盐、酯和酰胺，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。见表3-1。
表3-1 临床常用水杨酸类解热镇痛药
结构与名称 | 作用特点 | 结构与名称 | 作用特点 |
水杨酰胺〔Salicyamide〕 | 对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛作用，但抗炎作用基本消失。 | 莫言 枯河 探索性因子分析水杨酸胆碱〔Choline Salicylate〕 | 口服吸收比阿司匹林快，胃肠道副作用较小，解热镇痛作用比阿司匹林大5倍。 |
双水杨酯〔Salsalate〕 | 口服胃中不易分解，对胃肠道几乎无刺激性。 | 赖氨匹林〔Lysine Acetylsalicylate〕 | 水溶性增大，可制成注射剂，防止胃肠道副反应。 |
二氟尼柳〔Diflunisal〕 | 胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活性都比阿司匹林强4倍，持效时间长。 | 阿司匹林铝〔Aluminum Aspirin〕 | 口服胃中 几乎不分解，可制成肠溶片，副作用减少。 |
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2．典型药物
阿司匹林 Aspirin
化学名为2-〔乙酰氧基〕苯甲酸，又名乙酰水杨酸。
本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。
此合成反应简单。一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在50～60℃的水浴上加热约30分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。工业上用醋酸作催化剂，可防止杂质硫酸根离子，但需在70～80℃回流8小时。
【相关链接】阿司匹林成品中可能存在的特殊杂质及其检测方法
阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以下三类特殊杂质：①含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸；②酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或它们的聚合物等；③酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐〔易引起过敏反应〕等。这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典规定用Fe[NH4Fe(SO4)2]检测含酚羟基化合物；用澄明度检查法检测Na2CO数字图像相关3溶液中不溶性酯类杂质；用谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。
网络视频服务器软件 本品为白结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶，氯仿和乙醚中可溶，水中微溶。因含游离羧基，显弱酸性，pKa3.5。
本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用〔见第十六章〕，使其遇湿、酸、碱、受热及微
量金属离子催化易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见光或遇氧气可自动氧化生成醌型化合物而变〔淡黄→红棕→黑〕，故本品应密封、防潮、避光保存。
【课堂活动】有时打开久置或近效期的装有阿司匹林片剂的瓶盖，能闻到较浓的醋酸味，有的药片颜由白变黄，这是为什么？有些家庭常将阿司匹林药物随意放在靠近窗台的书桌或货架上，你认为这妥当吗？根据所学知识，你认为阿司匹林在贮存保管中应注意什么?
本品水溶液加热煮沸放冷后，滴加FeCl3电台导播试剂，显紫堇。依此法可区别阿司匹林和水杨酸〔水杨酸加FeCl3试剂即显紫堇〕。
本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用，对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心血管系统疾病的预防和；本品还有促进尿酸排泄的作用，用于痛风的。
【课堂活动】对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减少其对胃肠道的刺激性副作用?
二、乙酰苯胺类
1．乙酰苯胺类简介
乙酰苯胺类也是较早使用的一类解热镇痛药。1886年将苯胺乙酰化得乙酰苯胺(Acetanilide)，俗称“退热冰”，曾用于临床，但因毒性很大，现已淘汰。1887年将乙酰苯胺代谢物对氨基酚分子中羟基醚化、氨基酰化，得到非那西丁〔Phenacetin〕，解热镇痛作用良好，但其代谢产物因对肾、血红蛋白及视网膜均产生毒性，并有致突变、致癌作用，
陆续被各国停止使用。直到1948年，Brodie发现非那西丁的一种代谢物对乙酰氨基酚〔Paracetamol，扑热息痛〕毒副作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯胺类的代表药物。
2．典型药物
对乙酰氨基酚 Paracetamol
化学名为N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。
本品为白结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；在沸水及乙醇中易溶，冷水中微溶，乙醚中不溶，易溶于氢氧化钠水溶液。
本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体在干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步氧化成有的醌型化合物(黄→红棕→暗棕)，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水解，水溶液在pH=5～7之间较稳定，pH=6时水解最慢，此时T1/2为21.8年。
【课堂活动】有同学认为利用本品分子中酚羟基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并加蒸馏水煮沸可以很方便配制其水溶性制剂。对不对？请用化学反应方程式加以说明。
本品含酚羟基，遇FeCl3试剂显蓝紫；本品水解产物可发生重氮化-偶合反应产生橙红沉淀。
本品为解热镇痛药，可用于发热、疼痛，解热镇痛效果与阿司匹林基本相同，但无抗炎抗风湿作用，其液体制剂尤适用于儿科用药。
【实例分析中国教育和科研计算机网】为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰
氨基酚，应如何处置？
分析：对乙酰氨基酚在体内代谢时主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排除体外。少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化合物解救。
【实例分析】为什么贝诺酯〔Benorilate〕有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？
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