易亮;孙德
【摘 要】N-氧化物是一类具有广泛生物活性的化合物,常用于各种药物合成的中间体或者本身就是药物;同时它们也可以作为有机化工中间体和催化剂等,在有机合成上起到非常重要的作用.传统的制备N-氧化物的方法是采用合适的氧化剂对含氮化合物进行N-氧化.此外,用直接合成方法,即在生成含氮化合物的同时发生N-氧化,也可以得到相应的N-氧化物.由于直接合成方法的一些优势和传统方法的诸多缺陷,本文着重总结了包括嘧啶类N-氧化物和喹喔啉类N-氧化物等在内的十类N-氧化物的直接合成方法,并简述了它们的应用. 【期刊名称】《四川大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】红外线视频2016(053)003
【总页数】20页(P606-625)
【关键词】N-氧化物;药物;有机合成;直接合成方法
【作 者】易亮;孙德
【作者单位】钒矿山东大学(威海)海洋学院,威海 264209;山东大学(威海)海洋学院,威海 264209
【正文语种】中 文
【中图分类】O623.7;O626
N-氧化物因含有氮氧偶极结构而使其具有独特的性质.它们通常具有广泛的生物活性，广泛应用于医药[1-3]和农药[4-7]等领域.此外，它们也是很多生物活性化合物[8, 9]和手性配体[10, 11]的结构组成单元.在有机合成上，它们也通常被用作合成复杂分子[12, 13]和天然产物[14, 15]的中间体.得到N-氧化物的传统方法是采用合适的氧化剂，对含氮化合物进行N-氧化.此外，用直接合成方法，即选用合适的底物在一定条件下反应，在生成含氮化合物的同时发生N-氧化，也能够得到相应的N-氧化物.由于传统方法存在诸多不足，一是在合成含氮杂环化N-氧化物时，需要提前提供含氮杂环化合物[16]；二是氧化剂在氧化含有多个氮原子或是存在易氧化的结构的含氮化合物时，存在氧化选择性问题[16, 17]；三是随着含氮原子数目的增加，进行N-氧化反应的难度增加，对氧化剂和反应条件的要求也更加苛刻[18] 机械复制时代的艺术作品.而对于直接合成方法来说，由于它是在合成含氮化合物的同时发生N-氧化，因此节省了反应的步骤，使产物收率较高，且通常不存在采用传统方法所带来的问题.另外，当需要在含氮杂环N-氧化物上引进一些官能团时，可以通过直接合成方法，采用含有相应官能团的底物来引进，而且生成的N-氧化物因含有丰富的功能结构而使其能够进一步与其他化合物反应，生成各种相应的N-氧化物衍生物，这些衍生物(或其去氧化后转换成相应的含氮化合物)通常是一类具有生物活性的化合物[12-15, 19-21].但是目前这种方法只适用于部分N-氧化物的合成，因此不够普遍[18].不过随着合成方法的不断发展，越来越多的N-氧化物通过直接合成方法被合成得到.
鉴于N-氧化物在诸多领域中的应用，因此合成此类化合物具有重大的意义.综合考虑传统方法的诸多缺陷和直接合成方法的一些优势，本文选用了十类N-氧化物，对合成这些N-氧化物的直接合成方法方法作了较为全面的总结，并简述了这十类N-氧化物的相关应用.
嘧啶类N-氧化物是一类多功能化合物.它们既具有广泛的生物活性，又可以在有机合成中被用作中间体.如嘧啶类N-氧化物米诺地尔就是一个高效的促进血管舒张和抗高血压的分子[22].另外，它们也被用作生长调节剂和除草剂[7]以及抗皮炎[23]和预防脱发[24]的药物.在有机合成上，如2-氨基嘧啶类N-氧化物作为中间体被广泛应用于合成其他杂环体系[25].
Buscemi等[26]采用3-氨基-5-甲基-1,2,4-恶二唑1和β-二酮类化合物2在高氯酸条件下反应，得到相应的嘧啶类N-氧化物6(图式1).在这个环到环的转化过程中，先是1和2发生亲核加成反应，得到加成物3，然后3经历分子内缩合环化脱水，得到1,2,4-恶二唑嘧啶盐4，紧接着4发生水解作用，在恶二唑部分发生开环，得到5，5再进一步水解，得到终产物6.反应式为：
在这个反应中，当用2a反应时，产物收率只有21%，且会发生各种副反应；当用2b反应时，产物收率为50%，也会发生与2a相同的副反应；而当用2c反应时，产物收率高达92%，且不发生副反应.Murashima等[27]采用硝基杂芳族类化合物与异腈基乙酸乙酯在DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)存在条件下，反应得到相应的嘧啶类N-氧化物或吡咯类化合物.如用5-硝基-2,1,3-苯并噻/硒二唑7与异腈基乙酸乙酯反应，得到相应的嘧啶类N-氧化物8(图式2).反应式为：
煤矿供电设计在这个反应中，7的硝基在芳环上取代的位置不同，将生成不同的产物.如当底物为4-硝基-2,1,3-苯并噻/硒二唑9时，则生成单一的吡咯类化合物.这主要取决于硝基与芳环是否共平面，若共平面则生成相应的嘧啶类N-氧化物，反之则生成相应的吡咯类化合物.Jalli等[28]
采用4-氯-3-甲酰香豆素10和芳香族甲酰亚胺肟类化合物11通过双亲核加成串联和脱水反应，得到相应的苯并吡喃嘧啶类N-氧化物12(图式3).反应式为：
在这个反应中，当R为卤素或供电子取代基时，得到收率很高的卤素或供电子取代的嘧啶类N-氧化物；当R为吸电子取代基硝基时，在该反应条件下没有得到硝基取代的12，将反应溶剂换成1,4二恶烷，并提高反应温度，得到了收率较好的硝基取代的12.另外，由于脂肪族类甲酰胺肟在该实验条件下不稳定，因此反应底物中的肟类化合物必须是芳香族类甲酰胺肟.
喹喔啉类N-氧化物根据其N-氧化的个数，分为喹喔啉类单N-氧化物和双N-氧化物.它们都具有非常广泛的生物活性.对于单N-氧化物来说，它们具有抗感染[29-31]、抗癌[32]以及抗结核分枝杆菌[33]的活性，同时也被用作血管紧张素Ⅱ受体的拮抗剂[34].对于双N-氧化物来说，它们具有抗结核分枝杆菌[35]、抗疟疾[36]、抗锥体虫[37]以及抗癌[38, 39]等活性.而且由于它们允许官能团和结构的修饰，使其具有重大的合成价值[20, 40, 41].
Tennant等[17]采用α-苯甲酰邻硝基乙酰苯胺13与正碘烷(C2 ～ C7)在NaCO3溶液中进行烷基化，生成C-烷基化的α-苯甲酰邻硝基乙酰苯胺14在热碱溶液中进行环化，得到相应的氧
喹喔啉类单N-氧化物15(图式4).反应式为：
在这个反应中，两步反应的收率都很高，但用二级或三级碘烷不能对13进行烷基化.Takano等[20]采用4-氟-2-硝基苯胺16与乙基丙二酰氯17在Et3N/DMF中进行缩合反应，得到缩合物18，紧接着18在tBu-K/EtOH中进行分子内的环化，得到相应的喹喔啉类单N-氧化物19(图示5).反应式为：
倾听文字的声音Monge等[42]采用苯并氧化呋咱20与烯胺类化合物21在CH3COONa溶液中反应，得到收率小于35%的喹喔啉类双N-氧化物22(图式6).反应式为：
在这个反应中，当把21换成炔类化合物RC≡CH(R=CH2OH，Ph ，-CO2H)时，在含有Et3N,Et2NH或BuNH2的异丙醇中与20反应，也将得到相应的喹喔啉类双N-氧化物.Issidorides等[43]采用苯并氧化呋咱23与1,3二酮类化合物或β-酮酯类化合物24在碱性条件下反应，得到相应的喹喔啉类双N-氧化物25(图式7).反应式为：
在这个反应中，当碱为Et3N时，23分别与24a，24b，24c反应，对应生成25a，25b，25c；当用NaOH/EtOH替代Et3N作碱时，24a与23反应得到收率为90%的25a的脱酰基产
物25.24b和24c分别与23反应，则没有像24a那样生成相应的脱酰基产物，而是生成了一些难以处理的混合物.这是由于在2,3位烷基取代的喹喔啉类双N-氧化物在强碱条件下不稳定的原因造成的.Abushanab等[44]采用邻苯醌二肟26和α-二酮类或α-羟基醛类化合物27共热，得到相应的喹喔啉类双N-氧化物28(图式8)，产物收率较低.反应式为：
dna探针在这个反应中，对于α-羟基醛或酮来说，首先是26的一个肟基对27的羰基进行亲核加成，而26的另一个肟基互变异构为亚硝基，将27的羟基氧化成羰基，自身被还原为羟胺，然后羟胺与羰基进行亲核加成，发生分子内环化，脱水得终产物28.对于α-二酮类化合物来说，首先是26和27发生氧化还原反应，26被氧化成苯并氧化呋咱，27被还原成α-羟基醛或酮，然后被还原的27再与另一分子的26进行前述反应.Meyer等[45]采用1,2,2-三氯-2-硝基乙烯(TCNiE) 29与苯胺以1：1的比例，在40℃的Et3N/MeOH中反应，得到相应的喹喔啉类单N-氧化物31(图式9).反应式为：
在这个反应中，先是29与苯胺发生Michael加成，得到加成物32，然后32的胺盐基上的质子转移至硝基的氧上，得到中间体30的等价物氮酸33，33发生分子内环化脱水后，得到34，最后34水解生成终产物31.另外，苯环上含有取代基的苯胺也能发生该反应.Aggarwal
等[46]采用多种合适的取代苯胺类化合物35和(E)-苯偶酰单肟36在EtOH/H2O中反应，得到各种收率的苯偶酰-α-芳亚胺基肟类化合物37，然后34在二乙酸碘苯(IBD)的氧化作用下，进行分子内环化，得到收率为60-75%的喹喔啉类单N-氧化物38(图式10).反应式为：
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