阿司匹林

阿司匹林研究

第一章前言

阿司匹林又称2-乙酰氧基苯甲酸，分子式为C9H8O4，相对分子质量为180.16g∕mol, 熔点135～140℃。阿司匹林是种类有白针状、板状结晶、粉末。无气味，微带酸味。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。

阿司匹林具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效稳定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热，头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。

1.1阿司匹林的合成

1.1.1以草酸为催化剂合成阿司匹林

隆金桥、周秀龙[1]等以草酸为催化剂合成阿司匹林为例,探讨了酸酐物质的量比、催化剂用

量、反应时间、反应温度对产品收率的影响。研究结果表明, 合成的最佳反应条件是当酸酐物质的量比为1：3, 草酸用量为0.5 克, 反应时间为50 min, 反应温度为 80℃时, 纯化后阿司匹林收率达91.5%, 产品质量好。

1.1.2以浓硫酸或一水合硫酸氢钠为催化剂合成阿司匹林

杜娜[2]用浓硫酸或一水合硫酸氢钠为催化剂，由水杨酸与乙酸酐合成阿司匹林。结果表明:在实验室一水合硫酸氢钠与浓硫酸催化效果相当，但操作安全，产品呈纯白结晶，且一水合硫酸氢钠难溶于有机溶剂、易于分离回收、可重复使用。

1.1.3 以三氟甲磺酸为催化剂合成阿司匹林

静压实验李玉文、王骏[3]以水杨酸和为原料，三氟甲磺酸为催化剂， 50 ℃下催化合成阿司匹林。考察了催化剂用量、原料配比及反应时间对收率的影响。结果表明，最佳反应条件为: 催化剂用量为水杨酸质量的0．2%，n( 水杨酸) ∶ n ( ) = 1∶2．0，反应时间为50 min，在此条件下，阿司匹林的收率为90．4%。

三氟甲磺酸是合成阿司匹林的高效催化剂，催化剂用量少，经济环保，符合绿化学的发

展趋势，具有工业化应用前景。

1.1.4 以无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林

林沛和、李承范[4]以水杨酸和乙酸酐为原料、无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林。结果表明, 当水杨酸用量为3.0 g, 用量为6 mL, 无水乙酸钠用量为反应物总量的3%时, 55 ℃反应50 min, 纯化阿司匹林收率可达81.9%。产品经红外光谱及核磁共振谱表征, 纯度理想。

1.1.5 以活性炭固载AlCl3 为催化剂合成阿司匹林

胡晓川[5]以活性炭固载AlCl3 为催化剂应用于合成阿司匹林。反应较佳条件为: 水杨酸与乙酸酐摩尔比1：2.5, 反应温度80~ 85℃ , 反应时间16min, 活性炭固载AlCl3 用量3g。该催化剂法与传统浓硫酸法相比, 催化效果更好, 操作安全, 极少有碳酸氢钠的不溶副产物产生, 产品呈纯白结晶, 对设备无腐蚀, 对环境无污染, 用活性炭固载后解决了AlCl3 不易回收的问题, 实现了催化剂的重复利用写眞, 并且回收操作简单, 重复利用率高, 产率高, 达到了绿合成阿司匹林的目的。

1.2阿司匹林的应用

1,2,1 在心脑血管病方面的应用

庄彦明[6]主要对心脑血管疾病的抗血小板、　一级预防、二级预防的应用。在临床实践中，对于有出血性疾病、消化性溃疡、正接受抗凝、严重肝功能不全患者需慎用。患者的整体心血管风险水平评估对于制定正确的预防策略至关重要，对于并存多种危险因素、整体心血管危险较高的患者，应用阿司匹林利大于弊。

1.2,2 在浅谈解热镇痛药方面的应用

侯春霞、文敬辉[7]对解热镇痛药有一定的研究，解热镇痛药是一类具有解热镇痛作用的药物，其中许多药还有抗炎、抗风湿作用。此类药物的特点是解热作用较强，尽管化学结构各异，但均是通过抑制体内前列腺素的生物合成而发挥作用。主要包括水杨酸类（阿司匹林）、乙酰苯胺类（非那西丁、对乙酰氨基酚）及部分吡唑酮类的单方或复方制剂（氨基比林、安乃近）。解热镇痛药在临床上应用非常广泛，常见病如头痛、发热、神经痛、关节痛、肌肉痛、牙痛、风湿痛等。

1.3结论

阿司匹林是一种常见的药物，就其合成而言，研究出合理、经济、实用的方法非常重要。本文介绍了不少合成阿司匹林的催化剂，认为对草酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、稀土氯化物、氟化钾/氧化铝、一水硫酸氢钠和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂。还有微波辐射可以大大加快合成阿司匹林的反应速度。

阿司匹林学名为乙酰水杨酸，是一种常用的解热镇痛药，广泛应用于伤风、感冒、头痛、神经痛、关节炎、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等的。近来发现它可作为不可逆花生四烯酸环氧醚抑制剂，还能抑制血小板中血栓素A2的合成, 具有强效的抗血小板凝聚作用。

第二章方案设计

2.1方案原理

水杨酸分子中含羟基、羧基，具有双官能团。本次以草酸为催化剂，以乙酸酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。

反应如下：

水浴加热85-90℃

草酸

2.2仪器与试剂

2.2.1仪器

表2-2-1 主要仪器

名称	厂家	规格
圆底烧瓶	上海亚东玻璃制品厂	250mL
水浴锅	台北市路桥好时光金属器厂	直径22厘米
电热套	北京市永光明医疗仪器厂	1000w
真空泵	巩义市予华仪器有限公司	2800转/分
烘箱	北京市永光明医疗公司	101型
红外仪	宁波市江东欧亿检测仪器有限公司	Vertex70

2.2.2试剂

表2-2-2 主要试剂

名称	厂家	规格
水杨酸	江苏强盛化工有限公司	AR
乙酸酐	江苏彤晟化学试剂有限公司	AR
草酸	江苏强盛化工有限公司	AR
乙醇	无锡市亚盛化工有限公司	AR
溴化钾	江苏强盛化工有限公司	AR

2.3实验步骤

2.3.1阿司匹林的合成

在250mL干燥的圆底烧瓶中加入3g水杨酸，加入一定量的乙酸酐（根据下面的正交实验表），然后加入一定量的草酸（根据下面的正交实验表），快速搭入回流装置，水浴锅内

插入温度计，水浴加热，控制温度在85-90℃，不断的慢慢摇动装置，使反应更加充分，待温度计的温度达到85-90℃时，水杨酸完全溶解时开始计时，根据正交表控制反应时间。反应完成后，倒入100mL的小烧杯中，用适量的冰水冲洗烧瓶内壁倒入小烧杯，在向小烧杯内加入50mL的冰水，并把小烧杯放到成有冰的大烧杯中，冷却结晶，干燥抽滤，称重并计算产率。

注意：若回流后装入小烧杯溶液有油状物，要进行水浴加热后，之后才能放到成有冰的大烧杯中，冷却结晶。

表2-3正交实验表

试验号	因素
试验号	反应时间/min	催化剂用量/g	物料比（摩尔比）
1	40	0.5	动漫部落1:2
2	40	1.0	1:3
3	40	1.5	1:4
4	50	1.0	1:4
5	50	1.5	1:2
6	50	0.5	1:3
7	60	1.5	1:3
8	60	0.5	1:4
9	60	1.0	1:2

2.3.2阿司匹林的精制

称取1g粗品放入小烧杯中，慢慢加入乙醇使其完全溶解，加热，然后加入蒸馏水直至有晶体析出，并继续慢慢加入乙醇，使晶体完全溶解，趁热过滤，冷却结晶，抽滤干燥，计算产率。

2.3.3阿司匹林的定性鉴定

2.3.3.1薄层谱法

配置适量浓度的阿司匹林标样和试样，在板上分别点一个标样和一个试样，放入石油醚：乙酸乙酯：冰醋酸=17:2:1的展开剂中2min，在紫外等的照射下看标样和试样的爬板情况。

2.3.3.2红外谱法

取出少量精制后已干燥产品，在加入溴化钾，按产品：溴化钾=1:200的比例进行研细，压片，用红外谱仪扫出样品的谱图，并进行分析。

2.3.4阿司匹林的测定

2.3.4.1氢氧化钠（0.1moL/L）的标定

准确称取0.4~0.6g的KHP于250ml的锥形瓶中，加入25mL的蒸馏水，加热使其溶解，冷却至室温后加入2滴酚酞指示剂，用0.1moL/L氢氧化钠溶液滴定，滴定至粉红即为终点，记下消耗的氢氧化钠的体积，平行标定4份，并同时做空白实验，计算氢氧化钠的浓度。

2.3.4.2盐酸（0.1moL/L）的标定

雅克141移取25.00mL的0.1mol/L氢氧化钠于锥形瓶中，加入 2滴酚酞指示剂，用0.1mol/L的盐酸溶液滴定，滴定至粉红即为终点，记录盐酸消耗的体积。平行标定4份，并同时做空白实验，计算盐酸的浓度。

2.3.4.3阿司匹林的含量测定

取0.5g样品于锥形瓶中，加入20mL的中性乙醇，充分振动溶解，滴加3滴酚酞指示剂，用0.1mol/L氢氧化钠滴定至粉红，记下氢氧化钠消耗的体积，再精密加入40mL0.1mol/L氢氧化钠，水浴加热15min，控制温度在70-80℃，加热时需时时振摇，加热后迅速放冷至室温，用0.1mol/L盐酸滴定至刚好溶液变为无为终点，同时做空白，记录盐酸消耗的体积。

第三章结果与讨论

3.1正交试验的结果

表3-1 正交实验结果表

试验号	因素			产率/%
试验号	反应时间/min	催化剂用量/g	物料比（摩尔比）	产率/%
1	40	0.5	1:2	76.73
2	40	1.0	1:3	56.27
3	40	1.5	1:4	66.50
4	50	1.0	1:4	79.28
5	50	1.5	1:2	94.63
6	50	0.5	1:3	71.61
7	60	1.5	1:3	86.96
8	60	0.5	1:4	71.61
9	60	1.0	1:2	81.84
K1	199.50	219.95	253.20
K2	245.52	217.39	214.84
K3	240.41	248.09	217.39
1	66.50	73.32	84.40
2	81.84	72.46	71.61
3	80.14	82.70	72.46
极差R	15.34	10.24	12.79

结论：由以上表格得出，利用正交实验的方法得出最佳反应条件为：反应时间50min，催化剂用量 1.5 g，物料比1:2。

3.2影响因素讨论

3.2.1反应时间

表3-2-1 不同反应时间对产率的影响

湿地公园规划设计

反应时间/min	40min	50min	60min
产率/%	66.50	81.84	80.14

由上表可以看出，当乙酸酐与水杨酸在草酸的催化下，水浴加热50min反应，得到的产率最高，因此反应时间50min为最佳条件。

3.2.2催化剂用量

表3-2-2 不同催化剂对产率影响

人大释法

催化剂用量/g	0.5g	1.0g	1.5g
产率/%	73.32	72.46	82.70

由上表可以看出，当催化剂用量为 1.5g时，产品的产率最高。

3.2.3物料比

表3-2-3 物料比对产率的影响

物料比（水杨酸：乙酸酐）	1:2	1:3	1:4
产率/%	84.40	71.61	72.46

由上表可以看出，在水杨酸：乙酸酐=1:2时产率最高。

3.3阿司匹林的精制

通过实验的结果计算，得到精制后的阿司匹林的产率为55.82%

3.4阿司匹林的鉴定

3.4.1薄层谱法

在同一展开剂中，试样与表样爬板距离几乎相同的，符合条件，证明所得产品是阿司匹林。

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