Sandeep Sagar, Peter P Liu, Leslie T Cooper Jr
心肌炎是急性心力衰竭、猝死和慢性扩张型心肌病（DCM）常被忽视的病因。在发达国家，病毒感染常常引起心肌炎，而在发展中国家，风湿性心脏病、克氏锥虫及白喉等细菌感染仍是该病的主要原因。急性心肌炎的近期预后一般良好，但不同病因的心肌炎预后差别较大。初次发病恢复的患者，有时在若干年后，可能发生反复发作的DCM和心力衰竭。心肌炎的症状如胸痛、气短及心悸是非特异的，通常与更常见的疾病（如冠状动脉疾病）症状类似。在有些患者中，心脏MRI及心内膜心肌活检（EMB）可帮助诊断心肌炎，预测心血管事件风险，并指导。寻有效的一直是个挑战，因为病毒性心肌炎后慢性DCM的发病机制较为复杂，且取决于宿主及病毒的遗传学因素和环境因素。近期的临床试验结果提示，尽管经过标准药物，有些慢性炎症性心肌病患者的临床病程仍有进展，而在短期免疫抑制后其病情有可能改善。 引 言
心肌炎是指心脏广泛病理性免疫进程的临床及组织学表现。在急性和慢性心肌炎患者中可观察到典型的淋巴细胞亚及巨噬细胞的数目和功能改变与抗体介导的损伤。心脏的免疫反应引起心肌细胞结构及功能异常，导致区域性或全面的收缩障碍、心腔僵硬或传导系统疾病。急性心肌炎患者常常表现为胸痛、气短及心悸等非特异性症状，但急性病毒性心肌炎有时能引起心脏损伤而没有症状，在这种情况下发生慢性扩张型心肌病（DCM）的风险尚不清楚。慢性心肌炎患者也可发生免疫介导的心脏损伤和功能障碍。电子设计技术
分 类
心肌炎可根据病因、组织学、免疫组织学及临床病理和临床标准进行分类（框表，图1）。临床医师应在各种分类方案中考虑哪些信息可提供特定临床情况下独特的预后与信息。例如，评估急性心肌炎时的左心室功能是有用的，因为较严重的心室功能障碍伴随着更大的死亡或心脏移植风险。心脏活检中有大量嗜酸性粒细胞浸润和巨细胞可以得出不常见但严重的巨细胞心肌炎诊断。心脏组织的分子学研究，包括病毒基因组扩增及转录组基因微阵列，能帮助识别特异的致病菌或对预后有重要意义的炎症通路[1-2]。
基于心内膜心肌活检（EMB）的分类显然是有价值的，我们根据临床分类组织本专题研讨有2个原因：①大多数临床机构进行EMB的能力有限；②在许多临床情况，EMB提供预后和指导的临床价
值尚未得到证实[3]。我们建议对急性心肌炎进行三层次分类，其主要特点是增加了诊断的确定性（表1）。对于无症状的患者，如果急性心脏病的其他病因已经排除，如果患者近期出现过心肌炎的触发因素（如病毒性疾病），或存在下列表现之一：①其他原因无法解释的肌钙蛋白浓度升高；②心电图改变提示急性心肌损伤；③超声心动图或心脏MRI提示心脏功能异常；则可以分类为可能的亚临床急性心肌炎。如果患者符合可能的亚临床心肌炎诊断标准，且又具有急性心肌炎的4种临床症状之一（急性心力衰竭、胸痛、先兆晕厥或晕厥及心肌心包炎），则可分类为可能的急性心肌炎。如果心肌炎是经组织学研究证实的，则无论其临床症状如何，均可明确地诊断为心肌炎。
在慢性DCM的病程中，心肌炎可出现没有明确原因的临床恶化。临床上还没有可靠的血清学或影像学试验来识别慢性DCM时的炎症或活动性病毒感染。所以，慢性DCM患者应用标准的心力衰竭而病情仍然恶化者，可以考虑进行EMB以指导病因特异性。1 与心肌炎有关的常见临床情况
1.1 可能的亚临床急性心肌炎
在急性病毒性疾病或免疫接种后出现一过性肌钙蛋白浓度升高或心电图异常时，可推测为可能的亚临床急性心肌炎。1998—1999年日本甲型流行性感冒氰乙酸乙酯
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雷州市第二中学
（H3N2）流行期间，11.4%的没有心脏症状的患者肌球蛋白轻链升高[4]。在接种牛痘后，200人中有1人的肌钙蛋白Ⅰ浓度升高而没有心力衰竭或胸痛的症状[5]，而临床心肌炎的发病率＜5.5/万[6]。仅有心肌损伤的实验室
证据的患者发生心力衰竭的远期风险尚不清楚。虽然如此，实验室和流行病学数据提示慢性DCM 可以由急性心肌炎引起[7]。所以，需要开展进一步的研究以明确可能的亚临床急性心肌炎的远期临床意义。1.2 DCM时的急性心力衰竭
在上呼吸道感染或消化道感染后出现气短、疲乏及不能耐受运动，常伴有夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸，提示病毒感染后心肌炎。典型的患者心室扩大，但偶尔心室结构和功能有可能提示为限制性或甚至是肥厚性心肌病。暴发性心肌炎时左心室壁增厚是活动性炎症的结果，有可能在数周后消退[8]。在这种情况下，死亡和心脏移植的风险与血流动力学改变密切相关，这可以通过评估左、右心室功能及压力来确定。对大多数在疑似心肌炎的情况下有急性DCM 的成人患者，经标准心力衰竭后心室功能和临床状态都有改善[9]。该病在儿童中往往比在成人中更具暴发性，对儿童患者而言，尽管可能应用到机械性循环支持等支持性[10]，但其心脏功能的恢复优于非炎症性DCM 。
成人中存在一个小的亚组，在病毒感染性疾病发作2周内突然发生严重的心力衰竭，有可能需要有增强心肌收缩力药物或机械性循环支持，但如果其在初始感染性疾病中能存活则心脏通常会恢复[8]。如果暴发性或急性DCM 的患者发生持续性和症状性室性心动过速、高度心脏阻滞，或应用标准的心力衰竭无效，则预后较差，应考虑更严重的心肌炎的诊断，如巨细胞心肌炎[11]。对应用常规无效或出现持续性和症状性室性心动过速或高度心脏阻滞的暴发性或急性心力衰竭患者，推荐进行EMB ，因为EMB 能识别特异的组织学病因并指导病因特异性[3]。如果活检显示广泛的纤维化而无炎症，则预后不良[12]。
框表 心肌炎分类
图1 心肌炎患者的组织学样本
1例心肌炎患者的心内膜心肌活检，显示伴随心肌坏死的间质广泛淋巴浆细胞浸润（A ）。抗CD3+及CD68+的抗体染显示存在T 淋巴细胞（B ）及巨噬细胞（C ）。图片由Joseph J Maleszewski 提供
A B C
此框表的内容是常见分类方案中的部分分类与标准
50 μm 50 μm 50 μm
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1.3 类似急性冠状动脉综合征的心肌心包炎
心肌炎可与急性冠状动脉综合征类似，左心室功能很少出现异常[13]。当炎症发生在心包，其表现可与急性心肌梗死相似，但血管造影检查时无显著的冠状动脉疾病。Yilmaz及其同事[14]指出，有急性心肌梗死临床证据和活检证实心肌炎的患者中，70%在冠状动脉内乙酰胆碱试验时出现冠状动脉痉挛而没有心外膜冠状动脉疾病。在一个急性心肌梗死样综合征而冠状动脉正常的患者中，78%通过闪
烁扫描法证实存在心肌炎的证据[15]。在Kuhl及其同事的研究[16]中，24例连续纳入的无冠状动脉疾病的患者，在胸痛症状出现后24 h内的检查中，在17例（71%）的心肌中检测出病毒基因组（12例细小病毒B19、3例肠病毒及2例腺病毒）。在大多数研究中，此类患者的近期预后良好，但心室损伤程度仍是死亡风险的边缘性预测因子[17]。少数患者发生持续性或复发性心肌心包炎（但心室功能正常）有可能对秋水仙碱或非类固醇类抗炎药有反应[18]。
1.4 室性心律失常或心脏阻滞引起的晕厥
Uemura及其同事[19]报道50例无法解释的心脏阻滞患者中有3例（6%）患心肌炎。心肌病患者同时存在心脏阻滞、持续性或症状性室性心律失常也应怀疑有心肌炎的特异病因。例如，莱姆病及Chagas病可伴随心脏阻滞、室性心律失常及慢性心肌炎（图2）[20-21]。白喉与缓慢性心律失常及心脏阻滞有关。慢性DCM患者新发室性心律失常或者Ⅱ度或Ⅲ度心脏阻滞则存在心脏结节病（特发性肉芽肿性心肌炎）的风险[22-23]。伴随室性心律失常的心肌炎也与致心律失常的右心室发育不良或心肌病类似[24]。1.5 伴随进行性或慢性DCM的心力衰竭
应用标准仍有心力衰竭症状的慢性DCM患者中，高达40%存在免疫组织学标准定义的心肌炎[25]。在慢性DCM患者中，心肌炎的免疫组织学证据比常规组织学炎症证据要常见得多。Kindermann及其同事的研究[26]提示，经免疫组织学评估存在炎症的心肌炎患者要比无炎症的患者死亡或心脏移
植的风险高。一项病例对照研究结果提示，由慢性心肌炎和抗心脏抗体引起的心力衰竭（EMB未鉴定出病毒基因组）的患者应用免疫抑制剂疗效较好[27]。在一项随机、安慰剂对照的试验中，无活动性病毒感染的慢性炎症性心肌病患者，经1个疗程的泼尼松及硫唑嘌呤后改善了左心室功能[28]。
病 因
心肌炎可由多种感染性病原体引起，包括病毒、细菌、衣原体、立克次体、真菌及原虫，毒性物质及过敏反应也可引起心肌炎。在急性心肌炎报道中，病毒是最常见的感染性病原体。在20世纪50、60年代，实验室研究和随后的血清流行病学研究将肠病毒、尤其是柯萨奇病毒B与心肌炎联系在一起[29-30]。在20世纪80年代，分子生物学技术，包括PCR，确认了在急性心肌炎患者的心脏组织中存在其他病毒基因组，扩大了心肌炎相关的病毒谱[31-32]。目前，虽然在有些地区肠病毒仍然是心肌炎重要的病因，但最常确认的基因组是细小病毒B19及人疱疹病毒6[33-34]。目前在世界许多地区很少进行心脏活检及病毒基因组分析，因此非洲、亚洲、中东及南美洲许多地区的病毒性心肌炎的患病率尚不清楚。
表1 基于诊断确定性水平的心肌炎诊断三层次临床分类
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白喉棒状杆菌能在未进行免疫接种的儿童中引起伴随心动过缓的心肌炎。Chagas 病的病因——克氏
锥虫——一直是美国南部及中部部分农村地区心肌炎的首要病因[35]。全世界白喉棒状杆菌引起的心肌炎的年龄标准化发病率估值约为50/亿，在前苏联其发病率更高[36]。在儿童期，经皮接种后引入吸血性锥蝽的排泄物可能发生克氏锥虫感染。在急性期的轻度发热性疾病后, 有持久的（10~30年）无症状潜伏期。在这无症状期，可以用Holter 监护及超声心动图识别亚临床的心脏病变[37-38]。在许多慢性无症状的Chagas 病患者中记录到了左心室收缩及舒张功能障碍和室性心律失常[39]。在克氏锥虫感染发生心肌炎的患者中，针对肌球蛋白重链、线粒体抗原、β1肾上腺素能受体及毒蕈硷乙酰胆碱2受体的抗心脏抗体增加[40]。室壁瘤、双室收缩性或舒张性心力衰竭及心脏自主神经功能紊乱是慢性Chagas 心肌病的特征[35]。
晚期HIV 感染患者的心肌炎可导致慢性DCM ，且预后不良[41-42]。HIV 感染患者发生DCM 是由病毒糖蛋白120引起的心脏毒性、机会性感染、自身免疫反应、药物相关的心脏毒性及可能的营养不良所致[43]。HIV-1及病毒糖蛋白120都能引起肌细胞及内皮细胞凋亡，而抗病毒药能引起间隙连接及线粒体功能异常。高效抗反转录病毒药物（HAART ）显著降低了HIV 感染患者心肌炎或DCM 的发病率。在HAART 应用于临床之前，HIV 患者中心肌病患病率高达30%，症状性心力衰竭患病率为5%[44]。HAART 方案将HIV 相关的心肌病发病率降低了7倍，使HIV 感染患者延长了存活期，提高了生活质量[44]。然而，在全世界只有一小部分HIV 感染患者能
够应用HAART ，故在流行HIV 及其他感染性疾病的地区增加HAART 的计划应能降低心肌炎或DCM
的发病率。
非感染性病因引起的心肌炎不常见，但很重要，因为非感染性心肌炎患者常有大量其他共病并需要特异性。例如，系统性炎症性疾病（如类风湿性关节炎）患者的心血管疾病死亡率比一般人高[45-47]。20世纪80年代，类风湿性关节炎有关节外表现的患者，非缺血性心肌病（如心肌炎）的发病率估值高达39%[48]。改善病情的抗风湿类药物用于临床后，这一发病率已有下降[46,48]。需要进一步改进非侵入性诊断技术，如心脏MRI ，以区分类风湿性关节炎的非缺血性心脏表现与缺血性心脏表现，从而进一步降低类风湿性关节炎及其他系统性炎症性疾病相关的心脏疾病发病率与死亡率。
嗜酸性粒细胞性心肌炎可以根据原因分组，包括与系统性疾病相关的类型（如嗜酸性粒细胞增多综合征、Churg-Strauss 综合征及恶性肿瘤），与药物或疫苗相关的类型（过敏性嗜酸性粒细胞性心肌炎），与寄生虫感染相关的类型（如犬弓蛔虫）[49]，以及特发性急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎[50]。过敏性心肌炎特别难以识别，因为在大多数病例，没有出现药物过敏反应的临床特征，如非特异性皮疹、疲乏、发热及嗜酸性粒细胞增多症[51-52]。与过敏性心肌炎相关的药物包括氯氮平、磺胺类抗生素、甲基多巴及一些抗惊厥药物。接种牛痘后可能的心肌炎发病率在美国市民接种计划中为5.5/万[6]。幸运的是，其他疫苗接种后的心肌炎十分罕见[53]。
急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎与巨细胞性心肌炎具有暴发性或急性心力衰竭特征，是两种罕见的
图2 心肌炎患者的莱姆病
A. 莱姆病患者的游走性红斑（牛眼皮疹）。
B. 患者的心电图提示完全性心脏阻滞
ⅡⅠ
ⅢⅡⅥV5
aVR aVL aVF
V1V4V2
V5
V3V6
A B
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特发性疾病，常伴随室性心律失常或心脏阻滞。这两种疾病共同的组织学特征是广泛的心肌细胞坏死，急性期有少许纤维化并有大量嗜酸性粒细胞浸润，提示其发病机制可能相同。急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎与巨细胞性心肌炎可能对多药联合的免疫抑制有效[54]。对巨细胞心肌炎患者，用环孢霉素、大剂量激素及莫罗单抗-CD3后1年存活率为91%[55]。
发病机制
心肌炎是外界环境触发与宿主免疫系统相互作用的结果。小鼠肠病毒心肌炎模型对我们更进一步了解心肌炎提供了帮助[56-57]。从病理生理学观点来看，心肌炎可以定性地分为3期：急性病毒期、亚急性免疫期及慢性心肌病期。
1 病毒期
心肌炎最常见的触发因素是引入了潜在致病的病毒株（诸如柯萨奇病毒的肠病毒）或重新激活了休眠的病原体（如细小病毒B 19）。病毒在易感宿主的组织中增殖，最终经血行或淋巴或二者播散到达心肌或血管。临床上，典型的病毒期较短，常常被临床医师遗漏。一旦病毒到达靶细胞，可应用其特异性受体或受体复合物进入靶细胞。柯萨奇病毒应用的是柯萨奇-腺病毒受体，一种联系一个细胞与另一个细胞的连接蛋白[58-60]。该受体的本质也许可以部分地解释为什么柯萨奇病毒与腺病毒是心肌炎常见的致病病毒。
病毒在肌细胞的增殖能直接引起心脏损伤。然而，心肌炎中大多数组织损伤是触发病毒与免疫系统相互作用的结果。病毒经受体进入后也激活了免疫信号系统，包括酪氨酸激酶p561ck、Fyn及Abl[58,60]。这些信号的激活改变了宿主细胞的细胞骨架，允许更多的病毒进入。同时，这些信号也介导严重依赖p61ck、Fyn及Abl的免疫细胞的激活。
2 病毒进入后免疫系统激活
宿主的免疫反应平衡是决定患者结局的主要因素。一方面，激活免疫反应可以尽可能多地消灭病毒感染细胞，以控制感染。另一方面，它需要在恰当时调节或关闭，否则炎症反应会产生过多的组织损伤而有可能直接导致器官功能障碍。
病毒持续存在可使宿主暴露于持续很久的抗原触发、慢性免疫激活及潜在的慢性心肌炎。病毒基因组（如柯萨奇病毒）在肌细胞中的持续存在，可通过细胞骨架重构而发展为DCM[61]。2.1 先天性免疫
宿主对入侵病毒的最早反应是先天免疫系统的一员。先天性免疫是在进化过程保存的、通过toll样受体（TLR）等基团激活的宿主保护系统。TLR在所有类型的细胞中都存在，而TLR3及TLR4在心血管系统中尤其丰富。这些受体能识别病毒、细菌、外来核酸序列及氧化蛋白等常见抗原类型。一旦病毒进入，它们可以传递一系列的信号以激活核转录因子，如核因子κB，并导致炎性细胞因子的产生和免疫激活[62-63]。
2.2 获得性免疫
靖州县
先天性免疫系统的信号也推动了能识别特异肽序列的T细胞与B细胞的激活及扩增作为获得性免疫的一部分。这一系统在宿主得到危险或应激信号后，由T细胞受体可变区识别精确的非自体分子类型而触发。受到刺激的T细胞克隆扩增以攻击抗原，该抗原可能是病毒外壳蛋白，也可能是与病毒的分子序列相似的（分子模拟）部分心肌（例如肌球蛋白），触发自身免疫反应。
获得性免疫的激活可导致T杀伤细胞的产生，直接攻击病毒与病毒感染细胞。T细胞的激活也引起B细胞的激活而产生特异的抗体以中和抗原。这一反应可导致心肌炎中的亚急性或慢性炎症，造成随后的心肌坏死、纤维化和重构。T细胞受体激活序列最终导致该病的不利表型，支持了在获得性免疫中减少炎症反应而寻求通过先天性免疫控制病毒的方法将产生心肌炎的最佳结局的观点。
3 心肌病期睡眠日记
如果炎症反应持续，心脏可进行重构，调整心脏的结构及功能，最终导致DCM的发生。先天性和获得性免疫的炎症进程（文中已有描述）均可导致细胞因子的释放，这些细胞因子是强有力的基质金属蛋白酶激活剂，能吸收心脏间质的胶原和弹力蛋白框架，反过来又参与炎症反应[64]。基质金属蛋白酶的一族，包括尿激酶型纤溶酶原激活物，可造成心脏扩张及炎症反应[33]。还有，细胞因子如转化生长因子的激活能导致SMAD信号级联反应的激活，从而引起促纤维化因子的产生而出现病理性纤维化。
最终的结果是DCM，及其伴随的收缩与舒张功能障碍和进行性心力衰竭。对接受β干扰素的患者进行研究发现，1型干扰素有可能不仅调节病毒负荷，而且重构受累心脏[33]。物（如血管紧张素调节剂及β受体阻断剂）可调整重构过程，心肌炎后扩大的心脏同样有效。
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