王晔 纪媛君 周 （中山大学附属第一医院产科，广东广州
５１００８０）【摘要】 目的
探讨２例因“早发型胎儿生长受限”就诊的胎儿遗传学病因与表型之间的关联。方法收集２
例胎儿的临床资料并进行羊水细胞的核型分析和染体微阵列分析，后续抽取父母外周血确认纯合区域的来源。对其中１例病例胎盘的３处位点取样后进行荧光原位杂交分析，推测单亲二体的可能发生机制。结果 ２例胎儿羊水细胞的染体核型结果均正常，微阵列分析结果提示存在１６号染体末端的纯合区域（ｒｅｇｉｏｎｓｏｆｈｏｍｏｚｙｇｏｓｉｔｙ，ＲＯＨ），长度分别为６．９７Ｍｂ（位于１６ｐ
１３．３）和１６．４２Ｍｂ（位于１６ｑ２２．３ｑ２４．３）。经过父母和胎儿的ｓｎｐ
位点进行分析，确定这２例胎儿为单亲同二体和单亲异二体的混合型母源１６号染体单亲二体［ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ１６，ＵＰＤ（１６）］。最后对其中１例胎儿胎盘３个部位取材样本的荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙ
ｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）结果显示，胎盘绒毛细胞中１６号染体三体比例占９５％以上，证实为限制性胎盘嵌合体。结论
环氧乙烷
母源性１６号染体单亲二体和胎儿生长受限表型的直接关联仍需要深入研究，该表型可能是由于胎盘限制性嵌合三体所引起，我们的结果为
理解１６
号染体单亲二体对胎儿和胎盘的临床效应提供了新数据。【关键词】 胎儿生长受限；单亲二体；染体微阵列分析；荧光原位杂交【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】
Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０２０．０４．００８基金项目：国家自然科学基金青年项目（３１８０１０４５）；广东省自然科学基金博士科研启动项目（２０１８Ａ０３０３１０２４４） 通信作者：周 ，ｚｈｏｕｙｉ６＠ｍａｉｌ．ｓｙ
ｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎ犆狅犿狆犾犲狓犿犪狋犲狉狀犪犾狌狀犻狆犪狉犲狀狋犪犾犱犻狊狅犿狔１６犪狀犱犳犲狋犪犾犵
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2012年湖南高考作文，犌狌犪狀犵
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ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ，ｗｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｔｗｏｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｆｅｔｕｓｅｓｃａｒｒｙｉｎｇ
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ａｎｄｔｈｅＵＰＤｔｏｏｌ．ＷｅａｌｓｏｐｅｒｆｏｒｍｅｄＦＩＳＨｔｏｉｄｅｎｔｉｔｙｔｒｉｓｏｍｙｍｏｓａｉｃｉｓｍｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１６（ｏｖｅｒ９５ｐ
ｅｒｃｅｎｔ）．ＷｅｔｈｅｎｅｘｐｌｏｒｅｄｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｌｉｎｉｃａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｎｄＵＰＤ１６．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀 Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ
ＵＰＤｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｏｎｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｌａｃｅｎｔａ，ｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｃｏｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１６，ｗｅｔｈｉｎｋｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｎｅｅｄｅｄｔｏｆｕｒｔｈｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＦＧＲａｎｄＵＰＤ１６．【犓犲狔狑狅狉犱狊】 Ｆｅｔａｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ；Ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ；Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ；Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙ哈拉丁
虚拟实验室
ｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．
单亲二体（ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ，ＵＰＤ）是指个体的一对同源染体上的部分片段或者整条均来源于双亲中的一方，而没有另一方染体的存在。三体细胞自救和单体细胞的自身复制（单体自救）都可以产生单亲二体。ＵＰＤ从形成机制来分主要分为单亲同二体（ｉｓｏｄｉｓｏｍｙ，ｉＵＰＤ）及单亲异二体（ｈｅｔｅｒｏｄｉｓｏｍｙ，ｈＵＰＤ）及混合型３种。早期的研究表明ＵＰＤ的发生率约为１／３５００～１／５０００［１］，最近Ｎａｋｋａ团队［２］对４４０多万份样本研究后发现，ＵＰＤ在活产儿中的发生率可达１／２０００。许多疑似遗传原因的胎儿和新生儿患者，经过常规临床实践的工作流程，如表型鉴别、影像学检查和生化检查，甚至病理活检检查，最终都不能得到明确的诊断。未确诊的患者可能会错过潜在的，以及无法评估后续妊娠的复发风险，这对家庭和我们的医疗系统都意味着巨大的负担。随着近年来染体微阵列分析技术（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）在产前诊断领域的广泛使用，其对于染体微缺失、微重复，特别是单亲二体等异常的检测，已经被证明是一种准确有效的诊断方法，也大大提高了ＵＰＤ在产前胎儿中的检出率［３，４］，使我们对于ＵＰＤ在胎儿期的临床表现有了更多的认识。
目前明确涉及印记疾病的染体有６、７、１１、１４、１５、２０号染体［５］，此外，关于母源性ＵＰＤ（１６）的临床效应也有部分文献报道。在报道的为数不多的文献中，母源性ＵＰＤ（１６）的临床效应尚存争议，其中少部分病例表型完全正常，多数病例会出现胎儿生长受限（ｆｅｔａ
ｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ，ＦＧＲ），少部分伴有其他系统结构畸形，但涉及的结构畸形不存在特异性［６ １０］。因此母源性ＵＰＤ（１６）本身和ＦＧＲ的关联目前还无法得到明确的结论。我们国内的研究人员也曾经报道过几个母源性ＵＰＤ（１６）的病例［１１，１２］，认为它和ＦＧＲ的发生存在关联，但是他们并没有对胎盘进行检测来排除胎盘异常而引起ＦＧＲ的可能性。
本研究中我们对２例早发型ＦＧＲ的胎儿进行了遗传学相关检测。结果显示，２例胎儿的染体核型为正常，染体微阵列分析结果提示存在１６号染体末端的纯合区域（ｒｅｇｉｏｎｏｆｈｏｍｏｚｙｇｏｓｉｔｙ，ＲＯＨ），长度分别为６．９７Ｍｂ（位于１６ｐ１３．３）和１６．４２Ｍｂ（位于１６ｑ２２．３ｑ２４．３）。然后对父母进行分析后确定这２例胎儿为单亲同二体和单亲异二体的混合型母源ＵＰＤ（１６）。最后通过荧光原位杂交技术（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）对其中１例胎儿胎盘３个部位取样的胎盘绒毛细胞检测，结果发现３处组织中９５％以上的细胞为１６号染体三体，证实为限制性胎盘嵌合体。我们进一步探索母源性ＵＰＤ（１６）和ＦＧＲ的关联，推测母源性１６号染体单亲二体和胎儿生长受限表型的直接关联尚不明确。我们的研究为理解１６号染体单亲二体对胎儿和胎盘的临床效应提供了新数据。１ 材料与方法社会主义初级阶段的主要矛盾
１．１ 研究对象 ２名孕妇均为２０１９年在中山大学附属第一医院产前诊断中心就诊的病人，怀
碳炔孕期间一直在我中心规律产检。２对夫妻均为中国汉族人，自述身体健康，个人无不良生活习惯，孕期前后未接触明显化工及其他有毒有害物质。胎儿父母非近亲结婚。本研究经患者及其家属同意，并获得中山大学附属第一医院伦理委员会的批准。２例病例的详细临床情况描述如下。１．１．１ 病例１ 孕妇２９岁，丈夫３１岁，孕１产０，月经规律，周期３０ｄ，停经８＋６周时超声检测提示“宫内妊娠８＋周，胚胎存活”。停经１２＋周时超声检测提示胎儿大小和孕周相符。停经２０＋４周时超声检测提示“双顶径４７ｍｍ，头围１６８ｍｍ，腹围１３８ｍｍ，股骨长２８ｍｍ，胎儿估重２６７ｇ，胎儿大小相当于１９＋周”，脐动脉Ｓ／Ｄ４．１１，腹围、股骨长及胎儿体质量估计均小于正常孕龄的第十位百分数。停经２２＋３周时超声检测提示“双顶径５４ｍｍ，头围１８８ｍｍ，腹围１５２ｍｍ，股骨长３３ｍｍ，胎儿估重３５５ｇ，胎儿大小相当于２１周”，脐动脉Ｓ／Ｄ４．６８，ＰＩ１．２９，ＭＣＡ ＰＳＶ３６．６ｃｍ／ｓ，ＰＩ１．２２；头围、股骨长、腹围及胎儿体质量估计均小于正常孕龄的第十位百分数，诊断为早发型ＦＧＲ”。孕妇ＣＭＶ、ＲＶ、ＴＯＸＩｇＭ均为阴性。Ａｃｌ的ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ均为阴性，自身免疫相关抗体ＡＮＡ、ｄｓ ＤＮＡ、ＳＳ Ａ、ＳＳ Ｂ均为阴性。孕妇未合并糖尿病、高血压等疾病，未行无创产前检测（ｎｏｎ
ｉｎｖａｓｉｖｅｐｒｅｎａｔａｌｔｅｓｔｉｎｇ，ＮＩＰＴ）。停经２３＋３周时因早发型ＦＧＲ行产前诊断羊水细胞学检查，Ｇ显带核型分析显示核型为４６，ＸＮ。进一步用ＣＭＡ技术对羊水细胞进行遗传学分析。结果显示１６号染体短臂末端存在染体纯合区域．具体位置是１６ｐ１３
．３区段，长度约为６．９７Ｍｂ（见图１Ａ）。抽取父母外周血进行家系分析后确认胎儿１６号染体为混合型母源性单亲二体，给该夫妻进行了详尽的遗传咨询后，夫妻要求终止妊娠。孕妇于２７＋４周行利凡诺引产，经孕妇知情同意引产时取胎盘３处样本行ＦＩＳＨ检测１６号染体数目情况，引产儿未发现明显的结构畸形。大体病理提示胎盘大小１２ｃｍ×１０ｃｍ×１．５ｃｍ，镜下病理提示胎盘见灶性钙化，胎膜未见明显炎症细胞浸润。
１．１．２ 病例２ 孕妇３３岁，丈夫３１岁，孕１产０，月经规律，周期２８ｄ，停经８＋４周时超声检测提示“宫内妊娠８＋周，胚胎存活”。停经１３＋２周时超声检测提示胎儿宫内妊娠１２＋１周。早孕期血清学筛查结果提示唐氏综合征高风险，风险率为１∶３２；１８号染体三体高风险，风险率为１∶６。ＮＩＰＴ提示非整倍体均未低风险。孕１６＋２周时超声检测提示“双顶径２８ｍｍ，头围１０９ｍｍ，腹围７７ｍｍ，股骨长１６ｍｍ，胎儿估重９８ｇ，胎儿大小相当于１４＋４周”，脐动脉舒张末期血流信号消失，双顶径、头围、腹围、股骨长及胎儿体质量估计均小于正常孕龄的第十位百分数，诊断为“早发型ＦＧＲ”。孕妇未合并糖尿病、高血压等疾病，未行感染、免疫相关检查。孕１７＋３周时因“早发型ＦＧＲ、唐筛高风险”行产前诊断羊水细胞学检查，Ｇ显带核型分析显示核型为４６，ＸＮ。进一步用ＣＭＡ技术对羊水细胞进行遗传学分析．结果显示１６号染体长臂末端存在染体纯合区域．具体位置是１６ｑ２２．３ｑ２４．３区段，长度约为１６．４２Ｍｂ（图１Ｂ）。抽取父母外周血进行家系分析后确认胎儿１６号染体为混合型母源性ＵＰＤ，给该
对夫妻进行了详尽的遗传咨询后，夫妻选择终止妊娠。孕妇于２０＋５周行利凡诺引产，拒绝对胎盘做进一步遗传学分析，引产儿未发现明显的结构畸形。大体病理提示胎盘大小１１．５ｃｍ×８ｃｍ×２．５ｃｍ，镜下病理提示胎盘内未见明显钙化，胎膜内见较多中性粒细胞浸润，其余未见异常。
１．２ 标本采集 经过知情同意，母亲在超声引导下进行羊膜腔穿刺抽取羊水，抽取孕妇羊水２０ｍｌ，其中１０ｍｌ接种羊水培养基培养后，按本科室常规制成Ｇ显带染体玻片标本；１０ｍｌ用于提取基因组ＤＮＡ进行染体微阵列分析。抽取孕妇和丈夫外周血３ｍｌ用于提取基因组ＤＮＡ进行染体微阵列分析，对１６号染体纯合区域行家系分析。采用ＱＩＡＧＥＮ的ＱＩＡａｍｐＤＮＡＭｉｎｉｋｉｔ提取ＤＮＡ试剂盒提取外周血和羊水的ＤＮＡ。操作过程按照试剂盒说明书进行。提取的ＤＮＡ于－２０℃保存待检。
１．３ 方法
１．３．１ 染体核型分析 无菌环境下将羊水离心弃上清，保留管中约０．５ｍｌ羊水细胞层，滴管打均匀后分别接种至２个５０ｍｌ培养瓶底部，再沿着培养瓶边缘注入３．５～４．５ｍｌ的２种不同的羊水培养液，３７℃５％ＣＯ２恒温培养箱培养。６～７ｄ后更换培养液，并在倒置显微镜下观察细胞生长情况，在瓶底出现若干形态较好的梭形克隆，传代后继续培养并持续观察，在合适时终止培养。加入５０μｇ／ｍｌ秋水仙素，继续培养２．５ｈ，将培养的细胞悬液２０００ｒ／ｍｉ
ｎ（狉＝１２ｃｍ）室温离心，分离的细胞加入０．０７５ｍｏｌ／ＬＫＣｌ低渗固定，胰蛋白酶消化及Ｇｉｅｍｓａ染，染体片经Ｇ显带，进行细胞遗传学分析，每个样本计数２０个分裂相，至少分析５个分裂相。按细胞遗传学命名国际体制（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｙｓｔｅｍｆｏｒｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ２０１６，ＩＳＣＮ２０１６）进行染体核型分析和命名。
１．３．２ 染体微阵列分析技术 应用ＱｉａｇｅｎＢｌｏｏｄＤＮＡｍｉｎｉｋｉｔ提取外周血基因组ＤＮＡ，选用ＣｙｔｏＳｃａｎＴＭＨＤ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，ＵＳＡ）芯片，包含约２７０万个标志物，同时涵盖ＳＮＰ标志物约７５万个及非多态性标志物约１９５万个，按Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ提供的操作手册，进行限制性酶消化、连接、ＰＣＲ扩增反应、ＰＣＲ产物检测、ＰＣＲ产物纯化、纯化产物定量、片段化、片段化产物标记、杂交、洗涤、染和扫描，然后用ＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅＡｎａｌｙｓｉｓＳｕｉｔｅ（ＣｈＡＳ）软件行全基因组拷贝数分析。选择大于１００ｋｂ且大于
５０个以上连续可信探针的拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎ，ＣＮＶ）区域，依据美国医学遗传学和基因组学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＧｅｎｏｍｉｃｓ，ＡＣＭＧ）指南对数据的临床意义解读分为５类：致病性、可能致病性、临床意义不明、可能良性以及良性变异；对于ＳＮＰ探针提示的ＲＯＨ区域，选择大于
１０Ｍｂ的片段或者大于５Ｍｂ位于染体末端的片段。常用参考的患者数据库包括但不限于ＣｌｉｎＶａｒ、ＤＥＣＩＰＨＥＲ、ＯＭＩＭ、ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗ、ＵＣＳＣ、基因变异的数据库（ＤａｔａｂａｓｅｏｆＧｅｎｏｍｉｃＶａｒｉａｎｔｓ，ＤＧＶ），并通过ＰｕｂＭｅｄ等文献搜索对检出的ＣＮＶ进行分析。对于检测到的ＲＯＨ，使用ＵＰＤｔｏｏｌ来进行胎儿该区域的亲缘鉴定和ＵＰＤ来源区分［１３］。
１．３．３ 荧光原位杂交 引产胎儿的胎盘去除蜕膜后用生理盐水清洗干净，在胎儿面胎盘绒毛取三个部位进行荧光原位杂交分析。将制备完成的细胞片于６０℃烤２０～３０ｍｉｎ，２×ＳＳＣ中浸泡５ｍｉｎ，然后向杂交区域加入１０μｌ配好的探针，加盖玻片（２０ｍｍ×２０ｍｍ），封片胶封固。于杂交仪上进行变性和杂交。杂交完成后去除封片胶并移去盖玻片，于７３℃预热的０．３％ＮＰ４０／１×ＳＳＣ溶液中孵育２ｍｉｎ，室温０．１％ＮＰ４０／２×ＳＳＣ中处理２ｍｉｎ，使用７５％、８５％、９５％乙醇各依次处理１ｍｉｎ后室温晾干，加１０μＬ４’，６ 二脒基 ２ 苯基吲哚复染液，室温１０ｍｉｎ后镜下观察分析结果。用ＯＬＹＭＰＵＳＢＸ５１荧光显微镜下进行观察，用ＣｙｔｏＶｉｓｉｏｎ软件分析影像，计数分析至少２００个细胞。
２ 结果
２．１ 羊水细胞的染体核型和染体微阵列分析结果 ２例胎儿的染体核型结果均为４６，Ｘ
Ｎ。２例胎儿的染体微阵列分析结果未发现具有明确临床致病意义的非整倍体和拷贝数目变异，但是ＳＮＰ探针信号提示胎儿１的１６号染体短臂末端（１６ｐ１３．３，ｃｈｒ１６：８９５６０＿７０６４０３６）有１个６．９７Ｍｂ的染体ＲＯＨ区域（图１Ａ）；胎儿２的１６号染体长臂末端（１６ｑ２２．３ｑ２４．３，ｃｈｒ１６：７３７３８４４３＿９０１６３２７５）有１个１６．４２Ｍｂ的染体ＲＯＨ区域（图１Ｂ）。
图１ ２例胎儿羊水细胞的染体微阵列分析提示１６号染体末端存在纯合区域
ＲＯＨ的形成一般是由于血缘一致性或者ＵＰＤ的原因，由于该ＲＯＨ区域位于１６号染体末端且片段长度较大，结合胎儿早发型宫内生长受限的表型，高度怀疑胎儿１６号染体为单亲二体，因此进一步抽取胎儿父母的外周血进行染体微阵列分析。使用ＵＰＤｔｏｏｌ软件对父母和胎儿的染体微阵列中的ＳＮＰ信号进行家系分析，结果显示胎儿１的１６号染体是母源性单亲二体，并且为母源性单亲同二体（ｉｓｏｄｉｓｏｍｙ，ｉＵＰＤ）和母源性单亲异二体（ｈｅｔｅｒｏｄｉｓｏｍｙ，ｈＵＰＤ）的混合（见图２Ａ），母源性ｉＵＰＤ位于１６ｐ１３．３短臂末端区域，长度为６．９７Ｍｂ；母源性ｈＵＰＤ位于１６ｐ１３．３ｑ２４．３区域，长度为８３．２Ｍｂ；胎儿２的１６号染体也为母源性
图２ ＵＰＤｔｏｏｌ软件提示胎儿１和２中１６号染体为混合型母源性ＵＰＤ（１６）
ＦｒａｃＨｏｍ：蓝线，数值代表在１Ｋ的窗口分辨率下纯合基因型的比例；ＦｒａｃＭＥ：红线，数值代表在１Ｋ的窗口分辨率下发生孟德尔错误的概率；ＦｒａｃＩｄｅｎｔＦａｔｈｅｒ：绿线，数值代表在１Ｋ的窗口分辨率下等位基因的基因型和父亲相同的比例；ＦｒａｃＩｄｅｎｔＭｏｔｈｅｒ：黑线，数值代表在１Ｋ的窗口分辨率下等位基因的基因型和母亲相同的比例（有关本图的更详细说明，请参阅本文的全文）单亲二体，并且为母源性单亲同二体（ｉＵＰＤ）和母源性ｈＵＰＤ的混合（图２Ｂ），母源性ｉＵＰＤ位于１６ｑ２２．３ｑ２４．３长臂末端区域，长度为１６．４２Ｍｂ；母源性ｈＵＰＤ位于１６ｐ１３．３ｑ２２．３区域，长度为７３．７５Ｍｂ。２．２ 胎盘的荧光原位杂交结果 对胎儿１的胎盘Ａ、Ｂ、Ｃ３个不同部位取材进行荧光原位杂交分析，使用的为１６号染体着丝粒探针（ＣＥＰ１６），探针荧光颜为红，在Ａ处取材计数的２００个胎盘绒毛细胞中，显示３个红信号的细胞占比约为９５％，并且在Ｂ、Ｃ处取材进行的荧光原位杂交分析中，３个红信号的细胞占比均大于９５％（图３）。我们从胎盘Ａ、Ｂ、Ｃ３个部位的结果推测，胎盘绒毛细胞中１６号染体三体细胞应该占据很高的比例，这也提示该例胎儿存在限制性胎盘嵌合体（ｃｏｎｆｉｎｅｄｐｌａｃｅｎｔａｌｍｏｓａｉｃｉｓｍ，ＣＰＭ）的现象
。
图３ 胎儿１胎盘绒毛细胞的荧光原位杂交结果提示为１６ 三体３ 讨论
ＦＧＲ是导致围产儿患病和死亡的重要原因，还可能带来远期的不良结局。国际上对于ＦＧＲ的定义至今尚无统一的“金标准”，２０１９年中华医学会妇产科学会共识［１４］对于ＦＧＲ的定义为，受病理因素（母体、胎儿、胎盘疾病）影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第１０百分位。目前美国、英国、加拿大等国家的临床指南均以超声检查作为诊断ＦＧＲ的金标准［１５］，诊断早发型ＦＧＲ（孕周＜３２周）有３个充分条件：①腹围＜第３百分位数；②估测胎儿体重＜第３百分位数；③脐动脉舒张末期血流消失；满足３个充分条件之一或满足腹围或估测胎儿体重＜
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