李素素 常 艳△ 魏 伟△
（安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，
抗炎免疫药物安徽省协同创新中心，合肥２３００３２）
摘要 犬尿氨酸代谢通路（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ，ＫＰ）是氨酸代谢的主要途径，参与机体多个病理生理过程。氨酸２，３ 双加氧酶（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＴＤＯ２）是ＫＰ的初始限速酶之一，能够催化氨酸（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｔｒｐ）使其转化为犬尿氨酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，Ｋｙｎ）及下游代谢产物。多项研究表明，ＴＤＯ２介导的ＫＰ代谢异常参与的炎症免疫反应调控在炎症免疫相关性疾病、肿瘤、中枢神经系统疾病中发挥重要作用。本文综述了ＴＤＯ２在炎症免疫调控中的作用及其介导的ＫＰ紊乱参与多种疾病病理机制的研究进展和药物研究现状。
关键词 氨酸 ２，３ 双加氧酶；炎症；免疫；氨酸；犬尿氨酸
中图分类号 Ｒ３３２；Ｒ３４１；Ｒ３４５；Ｒ３６４；Ｒ３９２；Ｒ９７７；Ｒ５９
氨酸（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｔｒｐ）是机体的必需氨基酸之一，主要参与能量代谢、蛋白质合成和产生活性代谢产物，介导多种生理功能。Ｔｒｐ主要有两条代谢途径：犬尿氨酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，Ｋｙｎ）和５ 羟胺（５ ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｐａｍｉｎｅ，５ ＨＴ）途径，其中９５％Ｔｒｐ通过Ｋｙｎ途径代谢，称为犬尿氨酸代谢通路（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ，ＫＰ）［１］。Ｔｒｐ在吲哚胺 ２，３ 双加氧酶１（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ１，ＩＤＯ１）、氨酸 ２，３ 双加氧酶２（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ２，ＴＤＯ２）和吲哚胺 ２，３ 双加氧酶２（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅ ｎａｓｅ２，ＩＤＯ２）三个限速酶的催化下生成重要中间代谢产物Ｋｙｎ和一系列下游代谢产物，包括３ 羟基犬尿氨酸（３ Ｈｙｄｒｏｘｙｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，３ ＨＫ）、３ 羟邻氨苯甲酸（３ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃａｃｉｄ，３ ＨＡＡ）、犬尿喹啉酸（ｋｙｎｙｒｅｎｉｃａｃｉｄ，ＫＹＮＡ）、（ａｎｔｈｒａ ｎｉｌｉｃａｃｉｄ，ＡＡ）等。Ｋｙｎ及其它ＫＰ中间代谢物在维持机体免疫稳态的平衡中发挥重要作用［２］。
ＩＤＯ１、ＩＤＯ２和ＴＤＯ２是催化Ｔｒｐ产生Ｋｙｎ的重要限速酶。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２和ＴＤＯ２虽然具有同源性，但它们的组织分布、生理作用等并不相同。Ｆｕｒｕｚａ ｗａ等（２０１１）发现ＩＤＯ１在树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣｓ）、巨噬细胞和成纤维细胞以及神经元等细胞都有表达。在炎症或感染过程中表达显著增加，如γ干扰素、脂多糖、细胞因子如肿瘤 局面的理解与判断坏死因子、白细胞介素 １等均可诱导其表达［３］。ＩＤＯ１能够介导免疫调节和免疫耐受，参与肿瘤免疫逃逸和炎症免疫相关疾病的病理机制。ＩＤＯ２与ＩＤＯ１氨基酸同源性为４３％，其酶解效率明显低于ＩＤＯ１。ＴＤＯ２是ＫＰ途径的另外一个重要限速酶，Ｔｒｐ是ＴＤＯ２的唯一催化底物。Ｓａｌｔｅｒ等（１９９５）最初对ＴＤＯ２的研究是关于ＴＤＯ２抑制剂在抑郁症中的作用，直到２０１１年，Ｐｉｌｏｔｔｅ等在Ｎａｔｕｒｅ发表的一篇文章首次报道ＴＤＯ２在神经胶质瘤高表达，且可通过免疫逃逸促进肿瘤生长。近年来，研究表明ＴＤＯ２与机体免疫稳态平衡密切相关，本文综述了ＴＤＯ２介导炎症免疫调控及其在疾病病理机制中的作用和ＴＤＯ２靶向药物的研究进展。
一、ＴＤＯ２与炎症免疫反应
（一）ＴＤＯ２的结构和生理功能 ２０世纪３０年代，Ｋｏｔａｋｅ等人在大鼠肝脏中首次发现ＴＤＯ２。人类ＴＤＯ２由４号染体上的ＴＤＯ基因编码，由４０６个氨基酸组成。小鼠ＴＤＯ编码基因位于第３号染体，大鼠则位于第２号染体［４］。研究表明，小鼠和大鼠肝细胞质中ＴＤＯ２的表达量分别为人的９．６倍和５．０倍［５］。Ｄａｖｉｄ等（１９９５）通过测序证明大鼠与人的ＴＤＯ２序列同源性为８８％。Ａｌｌｅｇｒｉ等（２００３）报道小鼠与大鼠ＴＤＯ２有明显的氨基酸同源性，分子量也相似。ＴＤＯ２在小鼠，大鼠和人中功能相同。ＴＤＯ２的调控区包括两个糖皮质激素反应元件。ＴＤＯ２的结构为同源四聚体，其四个单体两两
国家自然科学基金面上项目（８１５７３４４３；８１６７３４４４；８１９７３３３２）；安徽省自然科学杰出青年基金（１７０８０８Ｊ１０）；２０１６年高校优秀青年人才支持计划重点项目（ｇｘｙｑＺＤ２０１６０４３）资助课题
△通讯作者 ｙｙｃｈａｎｇ＠ａｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；ｗｗｅｉ＠ａｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
垂直，晶体结构有１５个螺旋，包含Ｎ末端、大结构域和小结构域，大结构域为其活性部位。Ｗａｔａｎａｂｅ等（１９８０）发现ＴＤＯ２主要在肝脏中表达，在正常生理条件下，约９０％的Ｔｒｐ由肝脏中ＴＤＯ２降解，维持血液中Ｔｒｐ水平的稳定。ＴＤＯ２可由糖皮质激素和Ｔｒｐ诱导，前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２，ＰＧＥ２）等炎症介质也可上调ＴＤＯ２的表达［６］。在ＴＤＯ２基因敲除（ＴＤＯ２ｋｎｏｃｋｏｕｔ，ＴＤＯ２ ＫＯ）小鼠模型中发现７５％的Ｔｒｐ由肝内ＴＤＯ２代谢。与对照组相比，ＴＤＯ２ ＫＯ小鼠发育和体重增长正常，肝脏形态差异小，精神行为轻微障碍，ＴＤＯ２ ＫＯ小鼠血浆Ｔｒｐ浓度为野生型小鼠的９．３倍［７］。
（二）ＴＤＯ２及其相关代谢物介导的炎症免疫调控作用 ＴＤＯ２可直接或间接的发挥抑菌和免疫调节作用。Ｓｃｈｍｉｄｔ等（２００９）构建了ＨｅＬａ ＴＤＯ２细胞。研究发现，经四环素刺激后，ＨｅＬａ ＴＤＯ２细胞能够抑制弓形虫、金黄葡萄球菌和单纯疱疹病毒的生长。作为对照，用等量的四环素刺激未转染ＴＤＯ２的ＨｅＬａ细胞，发现其不影响微生物的生长。补充Ｔｒｐ会阻断
这种抗菌作用，证明ＴＤＯ２具有抗寄生虫、抗菌和抗病毒作用。用四环素预处理的ＨｅＬａ ＴＤＯ２细胞与Ｔ细胞共培养，发现Ｔ细胞增殖减少，补充Ｔｒｐ可使Ｔ细胞增殖恢复正常。而且发现ＨｅＬａ ＴＤＯ２细胞上清能够抑制抗原驱动的Ｔ细胞增殖，因此认为ＴＤＯ２具有免疫调控作用。Ｂｅｓｓｅｄｅ等（２０１４）在Ｎａｔｕｒｅ上报道，与Ｃ５７ＢＬ／６野生型小鼠相比，ＴＤＯ２ ＫＯ小鼠对内毒素诱导的休克敏感性增加；同时发现，ＴＤＯ２抑制剂６８０Ｃ９１可以增加野生型小鼠对内毒素诱导的休克敏感性，提示ＴＤＯ２介导的Ｔｒｐ降解参与了机体的炎症反应。
Ｋｙｎ是ＫＰ重要的代谢物之一。Ｋｙｎ与芳香烃受体（ａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡｈＲ）结合可以促进ＣＤ４＋Ｔ细胞分化，产生调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ），发挥免疫抑制作用。Ｚａｈｅｒ等（２０１１）总结发现ＫＹＮＡ作为免疫调节剂，可能与某些炎症细胞因子如ＩＬ ２３和ＩＬ １７驱动的免疫性疾病有关系。３ ＨＫ能够减弱大鼠血管球性肾炎，降低脾脏Ｔ细胞增殖。３ ＨＡＡ能促进Ｔｒｅｇ细胞的分化，导致免疫抑制细胞的增殖和免疫细胞的凋亡。Ｃａｎｔｏ等（２０１５）发现ＮＡＤ＋可以调节Ｔ细胞免疫，而且ＮＡＤ＋动态平衡还与延长寿命、增加对传染病和炎症疾病的抵抗力有关。
二、ＴＤＯ２与炎症免疫相关性疾病
多发性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种以脱髓鞘病变为主要特点的中
枢神经系统自身免疫病。Ｔｏｂｉａｓ等（２０１６）发现实验性自身免疫性脑脊髓炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）小鼠肝脏中ＴＤＯ２表达与活性增加。ＴＤＯ２ ＫＯＥＡＥ小鼠主要表现为脊髓神经元的保护作用，但对抗原特异的Ｔ细胞反应没有作用。提示ＴＤＯ２可能成为ＭＳ等神经退行性疾病潜在的靶点。ＫＰ通路的慢性激活在ＭＳ发病机制中起着关键作用，ＴＤＯ２介导的ＫＰ异常与ＭＳ的确切关系尚需进一步深入研究［８］。肺炎球菌脑膜炎（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ，ＰＭ）是急性炎症感染性疾病。Ｌａｙ等假设敲除ＴＤＯ２对ＰＭ小鼠有益，研究了ＴＤＯ２在ＰＭ发病机制中的作用。发现与对照组相比，ＴＤＯ２－／－ＰＭ小鼠的行为参数（学习与记忆、光刺激反应等）没有明显差异，说明ＴＤＯ２缺失不是引起ＰＭ小鼠行为改变的因素。同时发现，ＴＤＯ２－／－ＰＭ小鼠中Ｔｒｐ显著升高，提示ＴＤＯ２－／－ＰＭ小鼠的高Ｔｒｐ水平可能抵消了ＴＤＯ２缺失产生的有益影响［９］。慢性鼻窦炎伴鼻息肉（ｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓｗｉｔｈｎａｓａｌｐｏｌｙｐｓ，ＣＲＳｗＮＰ）是一种炎症性鼻窦疾病，肥大细胞和ＤＣｓ等多种免疫细胞参与该病的发展。结果发现ＣＲＳｗＮＰ患者体内ＴＤＯ２和Ｋｙｎ水平升高，ＡｈＲ靶基因ｃｙｐ１ａ１和ｃｙｐ１ｂ１主要表达于ＣＲＳｗＮＰ的肥大细胞。利用骨髓来源的肥大细胞进一步发现，Ｋｙｎ激活ＡｈＲ信号，并诱导肥大细胞分化，提示ＴＤＯ２介导的ＫＰ通路在ＣＲＳｗＮＰ中可能发挥重要作用［１０］。
警惕娱乐化解读
Ｚｈｏｎｇ等［１１］研究了ＩＤＯ１对ＣＣｌ４诱导的肝纤维化小鼠作用的时候，发现该模型小鼠肝脏中ＴＤＯ２表达明显增加。进一步发现ＴＤＯ２表达增加可以减弱ＣＣｌ４诱导的肝纤维化，作用可能与肝脏ＴＤＯ２表达增加抑制Ｔｈ１７细胞的增殖有关，Ｔｒｐ消耗可以减少受损肝脏的ＣＤ８＋Ｔ细胞比例。
三、ＴＤＯ２在肿瘤中的炎症免疫调控作用
肿瘤的进展不仅与肿瘤本身有关，还与全身炎症免疫反应密切相关。多项研究表明，ＫＰ异常参与了肿瘤的疾病过程。ＴＤＯ２在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌等多种肿瘤中均有高表达，且与患者预后有密切关系［１２］。表达ＴＤＯ２的肿瘤有较低程度的Ｔ细胞浸润，使肿瘤细胞能够逃避免疫反应。Ｐｉｌｏｔｔｅ等（２０１１）研究显示，肿瘤细胞中ＴＤＯ２的上调可直接促进肿瘤细胞的生长和转移。同时发现，ＴＤＯ２通过消耗免疫细胞增殖所需的Ｔｒｐ储备以及产生大量Ｋｙｎ，介导肿瘤的免疫逃逸。ＴＤＯ２抑制剂ＬＭ１０可促进肥大细胞瘤小鼠的免疫反应，抑制
肿瘤生长，提示ＴＤＯ２有望成为肿瘤疾病免疫的新靶点［１３］。
（一）神经胶质瘤 神经胶质瘤的免疫微环境是一个复杂的神经免疫网络。高表达ＴＤＯ２的人脑胶质瘤组织中白细胞共同抗原阳性和ＣＤ８＋Ｔ细胞浸润减少。研究发现，ＴＤＯ２介导的Ｋｙｎ产生以旁分泌和自分泌的方式发挥作用，抑制抗肿瘤免疫反应，影响肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。ＴＤ
Ｏ２催化Ｔｒｐ代谢产生的Ｋｙｎ抑制同种异体Ｔ细胞增殖反应。通过细胞共培养发现，ＴＤＯ２基因沉默的Ｕ８７胶质瘤细胞恢复Ｔ细胞增殖，Ｋｙｎ可逆转Ｕ８７对Ｔ细胞增殖的作用。此外，Ｏｐｉｔｚ等（２０１１）将人外周血单核细胞与Ｕ８７共培养，发现人外周血单个核细胞对ＴＤＯ２基因敲除的胶质瘤细胞杀伤作用增强。在神经胶质瘤细胞中，Ａｄａｍｓ等（２０１４）发现ＴＤＯ２（而不是ＩＤＯ１和ＩＤＯ２）是降解Ｔｒｐ产生Ｋｙｎ的主要限速酶。以上研究结果提示，ＴＤＯ２介导的ＫＰ异常在神经胶质瘤中发挥重要作用。
（二）三阴性乳腺癌 三阴性乳腺癌（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇ ａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ＴＮＢＣ）转移率较高，研究发现，ＴＤＯ２的高表达与乳腺癌临床预后差有关。ＴＤＯ２在ＴＮＢＣ细胞ＢＴ５４９中表达显著增加［１４］。研究发现，通过细胞共培养，与对照组相比，用ＴＤＯ２抑制剂６８０Ｃ９１处理的ＢＴ５４９细胞可以抑制ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化和功能。体内实验中，预处理ＴＤＯ２抑制剂６８０Ｃ９１４８小时的ＭＤＡ ＭＢ ２３１细胞（表达荧光素酶）注入ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠尾静脉，并对其进行长期发光监测，发现模型组小鼠的肺发光显著高于对照组，提示接受６８０Ｃ９１处理的小鼠肺转移结节数量显著减少。这些数据表明，抑制ＴＤＯ２可降低ＴＮＢＣ的转移能力［１５］。体外进一步发现ＡｈＲ拮抗剂ＣＨ ２２３１９１抑制Ｋｙｎ刺激的ＢＴ５４９细胞对ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化［１６］。结果提示，ＴＤＯ２ Ｋｙｎ ＡｈＲ信号轴通过肿瘤的自分泌效应与潜在的免疫抑制旁分泌作用相结合，参与ＴＮＢＣ的发展。
看穿食品包装上的噱头（三）肺癌 肺癌是我国最常见的癌症之一，发病率和死亡率均较高。肺癌发生后，肺成纤维细胞被激活，肺癌患者肺成纤维细胞中ＴＤＯ２表达上调，提示ＴＤＯ２是癌旁组织中成纤维细胞降解Ｔｒｐ的主要限速酶。Ｓｕｚｕｋｉ等（２０１０）通过细胞共培养发现，肺癌相关成纤维细胞（ＬＣＡＦ）影响ＤＣｓ的分化及功能。靶向抑制ＴＤＯ２可显著降低小鼠的肺癌进展率，恢复抗肿瘤免疫功能。６８０Ｃ９１可提高ＤＣｓ的免疫反应，其作用与其增加ＤＣｓ中ＩＬ １２表达和降低ＩＬ １０表达有关。６８０Ｃ９１还能增加Ｔｈ１细胞因子ＩＦＮ γ产生，降低Ｔｈ２细胞因子ＩＬ ４、ＩＬ ５和ＩＬ １０水平。体内研究表明，ＴＤＯ２抑制剂能显著改善ＤＣｓ功能和Ｔ细胞反应［１７］。以上结果提示，靶向ＴＤＯ２可调控肺癌的肿瘤免疫，减少肺癌转移。
（四）其他肿瘤 ＴＤＯ２过表达与食管鳞状细胞癌的肿瘤分期、复发及ＣＤ４４肿瘤干细胞标记物有关。Ｓｃｈｍｉｔｚ等（２００５）发现抑制ＴＤＯ２在食管鳞状细胞癌细胞株ＴＥ １０和ＴＥ １１中的表达减少了细胞球状集落的数量和大小以及细胞的增殖。Ｔｉｎａ等人用微阵列技术观察了ＴＤＯ２在基底细胞癌中的表达，确定了基底细胞癌中ＴＤＯ２表达的上调［１８］。另外，ＴＤＯ２蛋白的高表达与结直肠癌临床特征密切相关［１９］。已证实尤文肉瘤细胞Ａ６７３的Ｋｙｎ水平受ＴＤＯ２的调节，ＴＤＯ２在尤文肉瘤细胞中对Ｔｒｐ的摄取起着重要作用［２０］。
四、ＴＤＯ２与中枢神经系统疾病
ＴＤＯ２在脑部神经元中表达，ＴＤＯ２介导的ＫＰ影响神经元的功能，与神经组织生理功能密切相关。ＴＤＯ２在中枢神经系统疾病中发挥重要作用，如阿尔茨海默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）、帕金森症（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）和亨廷顿病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＨＤ）。研究发现在果蝇疾病模型中，沉默ＴＤＯ２基因抑制ＫＰ代谢产物可以缓解这些疾病，还发现ＴＤＯ２抑制剂可以逆转疾病表型，表明ＫＰ途径在神经退行性疾病中的重要性［２１］。
（一）阿尔茨海默病 ＡＤ是一种神经退行性炎症性疾病，以认知能力逐渐丧失为特征。Ｐｅｌｌｉｃａｎｏ等（２０１０）发现ＡＤ患者外周血单个核细胞可释放促炎细胞因子，如ＩＬ １β、ＩＬ ６、ＴＮＦ和ＩＦＮ γ。生理情况下，ＴＤＯ２主要在人和小鼠的神经元细胞和大脑星形胶质细胞中表达。ＡＤ患者血清的Ｋｙｎ／Ｔｒｐ比例升高。在ＡＤ患者和ＡＤ小鼠大脑中ＴＤＯ２表达增加，提示ＴＤＯ２的激活可能参与神经原纤维缠结和老年斑的形成［２２］。ＴＤＯ２的高表达会导致Ｔｒｐ代谢产物的过度产生，参与ＡＤ的神经退行性进程。Ｒａｈｍａｎ等（２０１１）发现，ＴＤＯ２介导ＫＰ异常通过增加ＱＵＩＮ在大脑中的积累，参与ＡＤ的病理过程。
（二）抑郁症 ５ ＨＴ是一种单胺类神经递质。慢性应激和感染可以将更多的Ｔｒｐ向ＫＰ途径分流，从而降低５ ＨＴ的合成，而５ ＨＴ的减少与抑郁症发生密切相关［２３］。ＫＰ代谢物通过对大脑谷氨酸受体产生影响，将炎症和抑郁症联系起来［２４］。Ｇｉｂｎｅｙ等（２０１４）使用成
年雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ大鼠，通过糖
皮质激素诱导ＴＤＯ２来研究ＴＤＯ２与抑郁症之间的关系。对应激状态下的大鼠进行游泳实验，发现抑郁相关行为指数增加，而且肝和大脑皮质ＴＤＯ２表达增加，说明肝脏和大脑中ＴＤＯ２的表达与抑郁程度呈正相关。与对照组相比，用ＴＤＯ２抑制剂别嘌呤醇给药后大鼠抑郁症状缓解。
（三）精神分裂症 Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ等发现精神分裂症患者脑组织ＴＤＯ２ｍＲＮＡ表达是正常组的１．６倍，而ＩＤＯ１的表达无明显差异。ＴＤＯ２在星形胶质细胞、神经元和血管中高表达。Ｓｃｈｗａｒｃｚ等（２００１）研究表明精神分裂症患者脑后前额叶皮质ＫＹＮＡ含量增加。ＫＹＮＡ是Ｎ 甲基 Ｄ 天冬氨酸受体的内源性拮抗剂，它可能参与精神分裂症的发展，而ＴＤＯ２可能通过增加ＫＹＮＡ水平参与其病理过程。但ＴＤＯ２如何参与精神分裂症的作用和机制，还需进一步探讨。
（四）其他中枢神经系统疾病 Ｌｉｉｍａｔａｉｎｅｎ等（２０１１）发现ＴＤＯ２在ＨＤ、ＰＤ、癫痫和自闭症中ＴＤＯ２表达上调，Ｔｒｐ代谢异常。ＴＤＯ２基因的一些内含子和外显子变异导致与精神疾病相关的多态性，如Ｔｏｕｒｅｔｔｅ综合征和自闭症。在ＨＤ中，３ ＨＫ和ＱＵＩＮ在发病早期增加，神经炎症可诱导ＴＤＯ２活性增加，提示ＴＤＯ２介导的Ｔｒｐ代谢紊乱在ＨＤ的发病机制中可能起重要作用。ＰＤ患者ＴＤＯ２活性上调，血清和脑脊液中的Ｋｙｎ／Ｔｒｐ比值高
于对照组，研究表明，在蠕虫中抑制ＴＤＯ２可以抑制该蛋白的毒性，从而产生神经保护作用［２５］。
五、ＴＤＯ２抑制剂的应用及其研究进展
近几年Ｎａｔｕｒｅ和ＰＮＡＳ等多篇文章报道了ＴＤＯ２对肿瘤细胞的直接作用，以及介导Ｔ细胞免疫逃逸间接促进肿瘤生长，ＴＤＯ２得到了越来越多的关注。因此，目前主要集中于ＴＤＯ２抑制剂的研究。Ｂａｄａｗｙ等（１９７３）发现别嘌呤醇可以抑制ＴＤＯ２，但可导致肝肾功能异常。Ｅｇｕｃｈｉ等（１９８４）发现吲哚类化合物，例如吲哚 ３ 乙酰胺，吲哚 ３ 乙腈和吲哚 ３ 丙烯酸对小鼠和大鼠肝脏ＴＤＯ２活性具有显著抑制作用。Ｓａｌｔｅｒ等（１９９５）研究发现６８０Ｃ９１和７０９Ｗ９２都能有效地抑制ＴＤＯ２的活性，６８０Ｃ９１是公认的体外抑制剂，但是溶解度差，生物利用度低。Ａｕｓｔｉｎ等（２０１１）发现，由６８０Ｃ９１结构改造得到ＬＭ１０，ＬＭ１０具有高选择性、生物利用度更好，而且长时间给药没有明显的肝脏和其他毒副作用，同时显示出有效的抗肿瘤活性。Ｌａｒｒｉｅｕ等（２０１１）研究发现３ （２ （吡啶基）乙烯）吲哚类化合物，对ＴＤＯ２具有较高的抑制作用，选择性高，口服生物利用度好。Ｐａｎｔｏｕｒｉｓ等（２０１４）研究发现黄酮类化合物ＮＳＣ３６３９８是ＴＤＯ２的有效选择性抑制剂。２０１５年，Ｗｕ等人根据研发的Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１，通过结构虚拟筛选，确定Ｎ１ 苄基 １Ｈ 萘酚［２，３ ｄ］［１，２，３］三唑 ４，９ 二酮为新型ＴＤＯ２抑制剂。２０１８年，通过基因工程化合物
库的高通量筛选鉴定了一些相关的氨基异恶唑作为ＴＤＯ２的抑制剂［２６］。也有报道胺酮及其衍生物对ＴＤＯ２具有抑制作用［２７］。２０１９年，ＴＤＯ２／ＩＤＯ１双重抑制剂如ＲＧ７００９９和ＩＯＭ Ｄ已用于临床前研究阶段，Ｌｉｎｇ等人通过酶活性检测和体外实验等证明了４，６ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １Ｈ Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ是潜在的ＴＤＯ２／ＩＤＯ１双重抑制剂［２８］。目前，一些新型ＴＤＯ２抑制剂，如苯基咪唑类似物及其稠环衍生物等也正处于研发中［２９］
。
图１ ＴＤＯ２及其下游代谢产物介导的炎症免疫反应
在疾病中的作用
Ｔｒｐ，Ｇｌｕ和ＰＧＥ２刺激可诱导ＴＤＯ２表达。在炎症免疫相关性疾病、肿瘤和中枢神经系统疾病中，一方面，ＴＤＯ２介导产生的ＫＰ
中间代谢物直接参与疾病的发生发展；另一方面，ＴＤＯ２通过调
控免疫细胞的功能活化，介导炎症免疫反应，间接参与疾病的病
理机制
六、展望
综上所述，ＴＤＯ２介导的ＫＰ异常导致机体免疫稳态失衡，与炎症免疫相关疾病、肿瘤和中枢神经精神系统疾病等密切相关（图１），但ＴＤＯ２如何调控机体的炎症免疫反应参与疾病的发生发展，分子机制如何，还需要进一步阐明。随着ＴＤＯ２选择性抑制剂的出现及ＴＤＯ２ ＫＯ小鼠模型的应
用，ＴＤＯ２的生物学特性及其介导炎症免疫调控的作用会得到更多的诠释。因此，进一步探讨ＴＤＯ２的炎症免疫调控作用，阐述由ＴＤＯ２介导的ＫＰ调控炎症免疫反应
在疾病中的作用，对发现疾病新的病理机制具有重要意义，而ＴＤＯ２抑制剂也有望成为新的炎症免疫反应软调节药物［２，３０］。
参考文献
１ ＭａｒｔｉｎＫＳ，ＡｚｚｏｌｉｎｉＭ．Ｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ：ｈｏｗｅｘ ｅｒｃｉｓｅｓｈｉｆｔｓｍｕｓｃｌｅｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｆｆｅｃｔｓｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｔｈｅｂｒａｉｎ．ＡｍＪＰｈｙｓ ｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３１８ Ｃ８１８～Ｃ８３０．
２ 常艳，魏伟．Ｔｒｐ ＩＤＯ１，２／ＴＤＯ２ Ｋｙｎ代谢通路介导类风湿关节炎的研究进展．药学学报，２０１９，５４ １５４７～１５５３．３ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＲＦｏｒｔｅｚａＭＪ，ＫｅｔｅｌｈｕｔｈＤＦＪ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅ ｔｗｅｅｎｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅＫｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１９，１２２ １４８～１５４．
４ ＢｏｒｏｓＦＡ，ＢｏｈａｒＺ，ＶｅｃｓｅｉＬ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｅｎｚｙｍｅｓｏｆｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓ．ＭｕｔａｔＲｅｓ，２０１８，７７６ ３２～４５．
５ ＷａｎｇＪ，ＴａｋａｈａｓｈｉＲＨ，ＤｅＭｅｎｔＫ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｂａｓｅｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅａｓｓａｙｕｓｉｎｇｌｉｖｅｒｃｙｔｏｓｏｌｆｒｏｍｍｕｌｔｉｐｌｅｓｐｅｃｉｅｓ．ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１８，５５６ ８５～９０．
６ ＯｃｈｓＫ，ＯｔｔＭ，ＲａｕｓｃｈｅｎｂａｃｈＫＪ，ｅｔａｌ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｖｉａａｐｏｓｉｔｉｖｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｏｏｐｉｎｖｏｌｖｉｎｇｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥｒｅｃｅｐｔｏｒ ４．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０１６，１３６ １１４２～１１５４．
７ ＦｅｒｒｅｉｒａＰ，ＳｈｉｎＩ，ＳｏｓｏｖａＩ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｅｍｉａｄｕｅｔｏｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ，２０１７，１２０ ３１７～３２４．
８ ＪｏｉｓｔｅｎＮ，ＲａｄｅｍａｃｈｅｒＡ，ＢｌｏｃｈＷ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅａｅｒｏｂｉｃｅｘｅｒｃｉｓｅｐｒｏｇｒａｍｓｏｎ（ａｎｔｉ ）ｉｎｆｌａｍ ｍａｔｏｒｙｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃａｐａｃｉｔｙｉｎｐｅｒｓｏｎｓｗｉｔｈＭＳ ｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌｏｆａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎ ｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＢＭＣＮｅｕｒｏｌ，２０１９，１９ １～９．
９ ＴｏｏＬＫ，ＭｃｑｕｉｌｌａｎＪＡ，ＢａｌｌＨＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｏｎｇ ｔｅｒｍｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎ ｇｅｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ．ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１４，２７０ １７９～１９５．
１０ ＷａｎｇＨ，ＤｏＤＣ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｏｌｅｏｆｋｙｎｕｒｅ ｎｉｎｅａｎｄａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｘｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉ ｎｕｓｉｔｉｓｗｉｔｈｎａｓａｌｐｏｌｙｐｓ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，１４１ ５８６～６００．
１１ ＺｈｏｎｇＷ，ＧａｏＬ，ＺｈｏｕＺ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ ｄｉｏｘ
ｙｇｅｎ ａｓｅ１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｔｔｅｎｕａｔｅｓＣＣｌ４ ｉｎｄｕｃｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈＴｈ１７ｃｅｌｌｓｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８ ４０４８６～４０５００．
１２ ＣｕｐｐｅｎｓＴ，ＭｏｉｓｓｅＭ，ＤｅｐｒｅｅｕｗＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅ ｎｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｎｏｖｅｌｄｒｉｖｅｒｇｅｎｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔａｂｌｅｐａｔｈｗａｙｓ，ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２０１８，１４２ １２３０～１２４３．
１３ ＯｐｉｔｚＣＡ，ＬｉｔｚｅｎｂｕｒｇｅｒＵＭ，ＳａｈｍＦ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｎｄｏｇｅ ｎｏｕｓｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｌｉｇａｎｄｏｆｔｈｅｈｕｍａｎａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒ ｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８ １９７～２０３．
１４ Ｇｈａｆｏｕｒｉ ＦａｒｄＳ，Ｔａｈｅｒｉａｎ ＥｓｆａｈａｎｉＺ，ＤａｓｈｔｉＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅａｎｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｓａｎｄｔｈｒｅｅｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌ，２０２０，１１４ １０４４１５．１５ Ｄ＇ａｍ
ａｔｏＮＣ，ＲｏｇｅｒｓＴＪ，ＧｏｒｄｏｎＭＡ，ｅｔａｌ．ＡＴＤＯ２ ＡｈＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｘｉｓｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１５，７５
４６５１～４６６４．
１６ ＧｒｅｅｎｅＬＩ，ＢｒｕｎｏＴＣ，ＣｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎＪＬ，ｅｔａｌ．ＡＲｏｌｅｆｏｒｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｉｎＣＤ８Ｔ ｃｅｌｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｃａｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｐｌａｓｍａ．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１９，１７ １３１～１３９．
１７ ＨｓｕＹＬ，ＨｕｎｇＪＹ，ＣｈｉａｎｇＳＹ，ｅｔａｌ．Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ ｄｅｒｉｖｅｄｇａｌｅｃｔｉｎ １ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｍｅｄｉａ ｔｅｄｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＴＤＯ２／ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅａｘｉｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７ ２７５８４～２７５９８．
１８ ＴｉｎａＥ，ＰｒｏｓｅｎＳ，ＬｅｎｎｈｏｌｍＳ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｔｈｅａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓＳＬＣ７Ａ５，ＳＬＣ７Ａ７，ＳＬＣ７Ａ８ａｎｄｔｈｅｅｎｚｙｍｅＴＤＯ２ｉｎｂａｓａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢｒＪＤｅｒｍａ ｔｏｌ，２０１９，１８０ １３０～１４０．
１９ ＣｈｅｎＩＣ，ＬｅｅＫＨ，ＨｓｕＹＨ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰａｔｔｅｒｎａｎｄＣｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｌｅｖａｎｃｅｏｆｔｈｅＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ Ｄｉｏｘ ｙｇｅｎａｓｅ１／Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ＤｉｏｘｙｇｅｎａｓｅＰｒｏｔｅｉｎｉｎＣｏｌｏｒｅｃ ｔａｌＣａｎｃｅｒ．ＤｉｓＭａｒｋｅｒｓ，２０１６，２０１６ ８１６９７２４．
居家新主张２０ ＭｕｔｚＣＮ，ＳｃｈｗｅｎｔｎｅｒＲ，ＫａｕｅｒＭＯ，ｅｔａｌ．ＥＷＳ ＦＬＩ１ｉｍ ｐａｉｒｓａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｔｒｙｐ ｔｏｐｈａｎｂｒｅａｋｄｏｗｎｖｉａｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２０１６，５９０ ２０６３～２０７５．
２１ ＢｒｅｄａＣ，ＳａｔｈｙａｓａｉｋｕｍａｒＫＶ，ＳｏｇｒａｔｅＩｄｒｉｓｓｉＳ，ｅｔａｌ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＴＤＯ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ促进剂ns
ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ． ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１６，１１３
５４３５～５４４０．
２２ ＷｕＷ，ＮｉｃｏｌａｚｚｏＪＡ，ＷｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒｙｐｔｏ ｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈ ｗａｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｒｉｐｌｅｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅａｎｄｈｕｍａｎＡｌｚｈｅ ｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅｂｒａｉｎ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８ ｅ５９７４９．
２３ ＨｏｇｌｕｎｄＥ，ＯｖｅｒｌｉＯ，ＷｉｎｂｅｒｇＳ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｂｒａｉｎｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ：ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｒｅ ｖｉｅｗ．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１９，１０ １５８．
２４ ＨａｒｏｏｎＥ，ＷｅｌｌｅＪＲ，ＷｏｏｌｗｉｎｅＢＪ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓａ ｍｏｎｇｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎｄｃｅｎｔｒａｌｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａ
ｙｍｅｔａｂｏ ｌｉｔｅｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ，２０２０，４５ ９９８～１００７．
２５ ＷｉｄｎｅｒＢ，ＬｅｂｌｈｕｂｅｒＦ，ＦｕｃｈｓＤ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｎｅｏｐｔｅｒｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎａｄｖａｎｃｅｄＰａｒｋｉｎ ｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ（Ｖｉｅｎｎａ），２００２，１０９
１８１～１８９．
赫伯特西蒙２６ ＰｅｉＺ，ＭｅｎｄｏｎｃａＲ，ＧａｚｚａｒｄＬ，ｅｔａｌ．Ａｍｉｎｏｉｓｏｘａｚｏｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ２（ＴＤＯ２）．ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２０１８，９ ４１７～４２１．
２７ ＺｈａｎｇＳ，ＱｉＦ，ＦａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ ｄｉｏｘｙｇｅｎ ａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｔｒｙｐｔａｎｔｈｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１８，１６０ １３３～１４５．
２８ ＹａｎｇＬ，ＣｈｅｎＹ，ＨｅＪ，ｅｔａｌ．４，６ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １Ｈ Ｉｎ ｄ
ａｚｏｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔＩＤＯ１／ＴＤＯｄｕａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，２７：１０８７～１０９８．
２９ ＫｏｚｌｏｖａＡ，ＦｒＹ，ＨｅＪ，ｅｔａｌ．４，６ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １Ｈ Ｉｎ ｄａｚｏｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔＩＤｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ，２０１９，２９ １１～２３．
３０ 魏伟．炎症免疫反应软调节．中国药理学通报，２０１６，３２ ２９７～３０３．
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议