长链非编码RNA DLX6-AS1在肿瘤中的研究进展 作者：段秋香 陈程 彭彬峰 姜孝新
来源：《新医学》2020年第12期化学反应工程与工艺
【摘要】 近年來，长链非编码RNA（lncRNA）可作为抑癌或促癌因子参与肿瘤的多种
生物过程，包括增殖、抗凋亡、侵袭和迁移，其异常表达与患者预后、临床病理学特征及耐药紧密相关。DLX6-AS1是最近发现的一种新型lncRNA，其在多种恶性肿瘤中表达上调，并与肿瘤预后、TNM分期、淋巴结转移和远处转移相关，且可与多种微小RNA相互作用调节下游靶基因及相关信号通路发挥促癌作用。该文就lncRNA DLX6-AS1参与人类肿瘤的生物学过程和调控机制作一综述。 黑止血钳
【关键词】 长链非编码核糖核酸;DXL6-AS1;微小核糖核酸;肿瘤
Research progress on long non-coding RNA DLX6-AS1 in tumors Duan Qiuxiang， Chen Cheng， Peng Binfeng， Jiang Xiaoxin. Department of Laboratory Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanhua University，Hengyang 421000， China
Corresponding author， Jiang Xiaoxin， E-mail： jiangxiaoxin168@ 126. com
【Abstract】 In recent years， long non-coding RNA（lncRNA） has been reported to be involved in a variety of tumor biological processes as a tumor suppressor or tumor-promoting factor， including proliferation， anti-apoptosis， invasion and migration. Abno
rmal expression of lncRNA is closely correlated with patient prognosis， clinicopathological characteristics and drug resistance. As a newly-discovered lncRNA， DLX6-AS1 is abnormally expressed in a variety of malignant tumors， which is positively correlated with poor tumor prognosis， late stage， lymph node metastasis and distant metastasis. DLX6-AS1 interacts with microRNA to regulate the downstream target genes and signaling pathways and promote tumorigenesis. In this article， the role and regulatory mechanism of DLX6-AS1 in the biological process of human tumors were reviewed.
【Key words】 Long non-coding ribonucleic acid;DLX6-AS1;Micro ribonucleic acid;Tumor
癌症是全球范围内导致死亡的主要原因，在过去的5年中，中国的新增癌症病例数和死亡人数逐年增加[1]。尽管目前有多种方法可用来癌症，包括手术、放射、化学和靶向药物等，但多类癌症的总生存率依旧不尽人意，大多数癌症早期诊断困难且进展迅速，一旦发现即为中晚期，因此在癌症的早期诊断、临床和预后评估中，探
索更加敏感且有效的新型肿瘤标志物和靶点十分必要[2]。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）逐渐成为研究的热点，这是一类长度大于200个核苷酸且不编码蛋白质的一类RNA，在过去被称为转录“噪音”，但随着研究的不断深入，现已发现它们在多种恶性肿瘤中异常表达。Evans等（2016年）认为lncRNA在对抗癌症中，已成为一类非常有研究前景和应用价值的基因。DLX6-AS1是最近发现的一种新型lncRNA，在多种恶性肿瘤中高表达并促进肿瘤的发生发展，本文就lncRNA DLX6-AS1在多种肿瘤中的作用及其分子机制作一综述。
一、lncRNA DLX6-AS1简介
LncRNA DLX6-AS1是DLX6的反义RNA，属于DLX基因家族，位于染体7q21.3带的1990 bp的非编码转录体，其首次被发现是在人的正常脑组织中，并参与人体发育调控[3-5]。近年来的研究表明，DLX6-AS1在肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤中表达上调，且参与细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移等多种生物学过程的调控，与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM 分期和患者总生存期有关，有望成为多种肿瘤的临床诊断标志物和临床的新靶点[4-14]。
二、DLX6-AS1与肿瘤相关性及其分子机制
近年来多项实验证实，lncRNA DLX6-AS1参与了多种恶性肿瘤的进展，我们总结了DLX6-AS1与不同肿瘤患者临床病理特征的相关性（表1），通过与微小RNA（miR）和编码蛋白质的mRNA形成lncRNA/miR/mRNA轴调控多种肿瘤发生发展的生物学过程（表2）。
1.消化道肿瘤
1.1食管鳞状细胞癌（ESCC）
食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，欧美国家大多数食管癌病理类型为腺癌，而我国则以食管鳞癌居多（约占90%），其发病率和病死率较高[15]。Wu等[16]发现DLX6-AS1在ESCC组织中的表达水平明显升高，下调DLX6-AS1的表达，可抑制ESCC细胞的增殖和转移;一系列相关实验证实DLX6-AS1可通过膜吸附miR-577来促进食管鳞癌的发生和转移。Wang等（2019年）认为与癌旁组织相比，DLX6-AS1在ESCC组织中高度表达，并与肿瘤低分化、淋巴结转移、远处转移呈正相关。且DLX6-AS1基因敲除可明显抑制ESCC细胞的
增殖、侵袭和迁移能力，促进细胞凋亡，影响ESCC细胞的上皮-间充质转化（EMT）过程。这些结果提示DLX6-AS1可能是ESCC的新候选靶点。
1.2肝细胞癌（HCC）
HCC是全球公认最常见的恶性肿瘤，其发病率正在逐年增高[17]。Li等[6]报道，用实时定量PCR（qRT-PCR）检测到DLX6-AS1在HCC组织和细胞中均过表达，荧光素酶报告基因和RNA免疫沉淀实验证实，DLX6-AS1可与miR-424-5p的 3’UTR 结合，且miR-424-5p的靶基因为原癌基因WEE1。Wu等[7]采用基于微阵列的分析方法，筛选出在HCC组织中差异表达的DLX6-AS1，发现其在肝癌细胞和肝癌干细胞（LCSC）中表达上调。沉默DLX6-AS1的表达可抑制LCSC球形細胞和集落的形成、肿瘤形成能力、LCSC相关标志物及多种LCSC下游相关基因的表达。此外，研究者还发现DLX6-AS1可以募集LCSC中甲基转移酶，导致细胞黏附分子1（CADM1）启动子甲基化，进而激活STAT3信号通路，促使HCC的发生。Zhang等[8]发现与癌旁组织相比，在60例HCC组织标本中DLX6-AS1的表达水平上调，且DLX6-AS1过表达与HCC患者预后不良相关，在体内或体外沉默DLX6-AS1的表达均能抑制肿瘤的生长。生物信息学分析及荧光素酶报告基因预测到miR-203与DLX6-
AS1、MMP-2与miR-203a之间均存在靶向关系，后续研究验证了上述分子轴在HCC中的作用。
1.3胃 癌
胃癌早期难以诊断，大多数胃癌患者发现时已经是晚期乃至全身转移，而目前对于胃癌相关基因的研究仍然是一个难点[18]。Liang等[4] 和Fu等[9]有相同的发现，DLX6-AS1在胃癌组织和细胞系中均表达上调，并与胃癌晚期临床分期、远处转移和临床预后差有关。Wu等[10]证实DLX6-AS1通过介导多功能的DNA/RNA结合蛋白（FUS）调节丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）促进胃癌细胞的增殖、迁移和EMT。
1.4胰腺癌
An等（2018年）认为DLX6-AS1在胰腺癌组织中过表达，且其过表达与肿瘤大小、肿瘤进展期和淋巴结转移呈正相关。沉默DLX6-AS1的表达可明显抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。研究者还发现在胰腺癌中miR-181b为DLX6-AS1的下游靶点，而miR-181b可作用于锌指E-box 结合同源盒2，这一信号轴可调节EMT过程。此外，Yang等[12]发现过
表达的DLX6-AS1与胰腺癌患者的低存活率相关，且可促进胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，并抑制细胞凋亡。皮下成瘤模型和BALB/c裸鼠模型中过表达DLX6-AS1明显促进肿瘤的生长，而沉默DLX6-AS1可以减少肺和肝脏中转移灶的数量。
1.5大肠癌
目前大肠癌的临床方法主要包括手术切除、放射和化学，但其治愈率和五年生存率仍然很低[19]。有学者发现DLX6-AS1在60例大肠癌组织中表达上调，且DLX6-AS1过表达与肿瘤分期进展及远处转移呈正相关。细胞实验和动物实验表明，DLX6-AS1过表达可以促进大肠癌细胞系的增殖、侵袭、迁移及抑制细胞凋亡，而沉默DLX6-AS1则可抑制裸鼠移植瘤的生长。研究者还发现DLX6-AS1过表达可引起磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（p-PI3K）、p-AKT和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）水平的升高，表明DLX6-AS1可能是通过PI3K/AKT/mTOR信号通路促进了大肠癌的病变。Zhou等（2019年）发现DLX6-AS1基因敲低可明显抑制大肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，且DLX6-AS1可通过在大肠癌中海绵化miR-577而充当竞争性内源RNA（ceRNA）。Kong等（2020年）发现处于晚期或已有淋巴结转移的大肠癌患者体内具有更高的DLX6-AS1表达水平，DLX6-AS1与miR-26a之间以及miR-26a与EZH2之间均存在靶向关系。
2.呼吸道肿瘤
铜牌小车手
2.1鼻咽癌solf
鼻咽癌是一种起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国南方地区较为高发。Yang等（2020年）认为DLX6-AS1在鼻咽癌中表达上调，进一步实验表明，敲低DLX6-AS1或上调miR-199a-5p均可在体外抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移和侵袭。研究者进一步发现DLX6-AS1可以作为一种ceRNA结合miR-199a-5p，从而调节低氧诱导因子-1的表达。以上研究表明，低氧诱导因子-1在肿瘤组织中的异常表达可能与DLX6-AS1和miR-199a/b-5p水平的紊乱有关，这说明lncRNA与人体微环境存在一定的联系。
女黑客一年不洗澡 2.2 喉鳞状细胞癌（LSCC）
Yang等[21]发现，与正常喉部组织相比，LSCC组织中DLX6-AS1的表达水平上调，而敲低DLX6-AS1可抑制LSCC细胞的侵袭和生长，减少S期阶段的细胞，增加G0 ～ G1期的细胞。研究表明miR-376c具有与DLX6-AS1的互补结合位点，且沉默DLX6-AS1后增强了LSCC细胞中miR-376c的表达。这些数据表明DLX6-AS1可能通过调节miR-376c在LSCC
中起促癌作用。Liu等（2020年）认为DLX6-AS1表达水平与原发肿瘤的大小、临床分期和转移相关，Kaplan-Meier生存分析结果显示，DLX6-AS1表达较高的患者其总生存期较低。另外细胞功能实验和裸鼠成瘤实验证实高表达的DLX6-AS1可在体内和体外通过DLX6-AS1/miR-26a/TRPC3轴调节线粒体对钙的摄取和活性氧的产生，从而促进喉癌的增殖。令孩子惊奇的72个科学异想
2.3 肺 癌
Sun等（2019年）认为DLX6-AS1在非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤组织和细胞系中过表达，其表达水平与NSCLC患者的肿瘤大小和临床分期呈正相关。DLX6-AS1的下调抑制了NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭及克隆形成，也能有效抑制肿瘤的生长。此外，DLX6-AS1表达与miR-27b-3p表达呈负相关，与GSPT1表达呈正相关。Huang等[22]报道DLX6-AS1可以通过下调miR-144 和上调PRR11的表达，从而抑制 NSCLC体内肿瘤生长。
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