中华综合I临床医学杂志●综述●2005年9月第七卷第9期
华硕u6
细胞周期相关转录因子E2F-1研究概况
徐君毅(综述)肖强(审校)
1.广西医科大学一附院胃肠腺体外科广西南宁530021
2.广西医科大学研究生学院
细胞周期相关转录因子E2F一1全称为E2Ftranscription
factor1.参与构成细胞核和转录因子复合物(transcriptionfac—torcomplex)它属细胞周期相关转录因了E2F家族成员之
一
.与细胞周期调控和肿瘤的发生发展有着紧密的联系.
1.E2F_1的来源及其基本情况
1986年Rovesdi等【】1在研究感染腺病毒细胞的核抽提物
与腺病毒的E2启动子相互作用时.发现了一个与SP1等已知
的细胞内转录因子不同的转录因于，命名为E2F(E2Ffactor).
其DNA结合序列为5’一兀TCGCGC一3’1992年HelinK[2I等利用E2F能与pRb结合的特性，从Nalm6和Akata两种细胞 的州l的表达文库中筛选出一种编码E2F的cDNA克隆.
即为E2F一1.
E2F一1基因定位于人20号染体的长臂:20q11.2，长度 约为1lkb，含7个外显子和6个内含了，许多功能区由单个
外显子编码.其DNA转录的mRNA全长2486bp.编码437
个氨基酸组成的蛋白质.即E2F一1蛋白E2F一1又名PBR3 (PRB—bindingproteinE2F-1),RBAP-1(Retinoblastoma-asso- ciatedprotein1)或RBBP一3(Retinoblastomabindingprotein3).
E2F一1蛋白包含多个结构域：从N一末端到C一末端依次
为Skp2结合区,S31,CyclinA/Cdk2结合区(322—447bp)，核
定位信号NLS,DNA结合区(451—705bp)，二聚体化功能区(706—975bp)，标记盒,$364，激活区(1225—1434bp)和pRB
结合区(1348—1401bp).S31,$364分别为丝氨酸残基31, 364，当DNA损伤时可分别被蛋白激酶A TM/A TR和Chk2磷酸化；二聚体化功能区是E2F一1与分化调节因子DP一1(dif- ferentiationregulatedtranscriptionfactorprotein1)形成异二聚
体相互作用的区域.E2F一1蛋白结构中DNA结合区，二聚体化蛋白区，激活区和pRB结合区是其家族的高度保守区域
E2F家族成员具有较高的同源性.E2F一1与E2F一2相比
有46%的氨基酸相同，与E2F一4亦有很高的同源性:E2F一5 编码346个氨基酸组成的蛋白.与E2F一4的同源性约为57%;E2F一6与E2F家族其他成员的同源性为40—50%
2.E2F_1与细胞周期调控
E2F一1对细胞周期的调节作用依靠一条由调节E2F一1
的蛋白(pRb)，转录因了E2F一1及其调控的靶基因构成的完
整途径完成
E2F一1发挥转录调节作用需先与DP一1或DP一2结合形
成异二聚体[31.E2F家族每一个成员都能和与DP一1或DP一2
结合形成异二聚体.E2F家族成员本身的DNA结合活性很
低，在与DP一1或DP一2结合形成异二聚体后活性上升100
至1000倍141.E2F一1,E2F一2,E2F一3,E2F一4,E2F一5和DP形成的异二聚体与靶基因启动子的5’一SCGC一3’fS=C或
G)序列结合pI调控转录的进行.E2F一6不能直接调节转录，它jingpingmei
和DP形成的异二聚体与靶基因启动子的5’一TITSSCGC一3’
序列结合可抑制靶基因转录活性.
E2F一1的活性接受pRb的直接调节[51.G1早期，低磷酸
核磁共振氢谱化的pRb与E2F一1,DP一1形成的异二聚体组成没有活性的
复合物，此复合物与DNA启动子结合，并抑制进入S期所需
基因的转录.在G1中后期,pRb由于周期素D/CDK4,6和周
期素E/CDK2的作用高磷酸化时.E2F一1/DP一1被释放出来激
活靶基因的转录，诱导细胞进入S期.E2F家族成员在与转
活化蛋白结合时具有高度特异性:E2F一1,E2F一2,E2F一3只
与pRb结合;E2F一4,E2F一5却只与p107和p130蛋白结合;
E2F一6不受pRb,p107和p130的调节.
1995年,Kerk等[61在缺乏血清的条件下培养成纤维细胞
时发现,E2F一1的高表达可以导致细胞进展紊乱，引起细胞
凋亡.还曾有学者尝试在几个不同的细胞株中建立E2F一1过
表达的稳定细胞系，发现不能成功.这些现象均表明E2F一1
过表达不利于细胞存活.E2F一1不仅诱导正常细胞凋亡.还
可以诱导肿瘤细胞凋亡.如：黑素细胞瘤，乳腺癌以及卵巢
细胞癌等
E2F一1如何引起凋亡，其具体机制目前尚不完全清楚.
可能存在p53依赖和非依赖的两种机制
p53依赖机制认为,E2F一1通过结合肿瘤抑制基因ARF
的启动子，激活其转录而发挥作用肿瘤抑制基因ARF可
以降解癌蛋白Mdm2，阻止其进入核仁.癌蛋白Mdm2进入核
仁后能利用其E3(雌_一醇)连接酶活性降解p53Js].因此E2F一1 通过诱导肿瘤抑制基因ARF转录表达保证了p53的稳定性
和活性，维持p53依赖性凋亡功能
在ARF4-的细胞中.异位的E2F一1能在DNA损伤反应
中诱导p53磷酸化.这与另一个观点一致.该观点认为在咖
啡因存在的情况下E2F一1诱导凋亡的功能被中止.而
是A TM/A TR传感激酶f能使p53磷酸化)的药理抑制剂此
外，有证据表明A TM接受E2F一1的转录调节.因此.可以认
为在DNA损伤反应中,A TM是E2F一1与p53依赖性凋亡功
能的中间连接者，而且这一途径不依赖ARF的存在
p53非依赖性机制认为，高水平或修饰过的E2F一1蛋白
能结合并直接活化许多诱导凋亡的基因，如:p73，凋亡蛋白
酶激活因子1(Apaf_1)和Chkl等，发挥凋亡诱导作用.E2F一1
也可以直接作用于ARF和A TM，诱导p53非依赖性凋亡NF—KB具有激活抗凋亡基因的功能E2F一1通过下调TRAF—
ChinesejournalOfCompositeClinicalMe~cme?综述?V o1.7,No.9—Sep
卸骨术—
,2005
2蛋白水平控制NF—KB的活性.E2F-1还能直接抑制NF—KB 的DNA连接活性，降低NF—KB激活抗凋亡基因转录的功
能.
4.E2F-1与DNA损伤的修复
4.1E2F一1是DNA损伤后的反应性转录因子
在DNA损伤剂或紫外线照射处理造成DNA损伤的细
胞中.E2F-1蛋白水平明显升高191.E2F一1水平升高仅仅发生在E2F一1，在E2F家族其他成员中并不出现类似反应，并且永中office2012
E2F一1水平升高展示的动力学特点与p53被诱导升高十分
接近.因此有学者认为,E2F一1在DNA损伤后反应性升高,
而且E2F-1和p53有可能是通过同一路径调节的.
4.2E2F-1被DNA损伤的反应性激酶磷酸化韦伯分布
A TM/A TR和Chk2是DNA损伤后的信号传递途径的组
成部分，具有磷酸激酶活性.目前尚没有足够的证据表明，在
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