朱青;刁飞扬;刘嘉茵
【摘 要】NR4A1, one of orphan nuclear receptors, is involved in cell survival and apoptosis. Studies about subcellular localization showed that NR4A1 was mainly localized in nucleus as a nuclear transcript factor. Besides, NR4A1 was also found in cytoplasm, especially in mitochondria, which mediated cell function via the mitochondria-related mechanisms. In nucleus, NR4A1 acted as a nuclear factor promoting cell proliferation, while in cytoplasm, NR4A1 promoted apoptosis and autophagy directly or indirectly through mitochondria-related signaling pathways. Researches about NR4A1 involving in cell apoptosis and autophagy were reviewed in this study.%孤核受体NR4A1参与调节细胞生存和凋亡.亚细胞定位研究发现,NR4A1定位于细胞核,表明其核因子的功能;在细胞质中也存在NR4A1,主要定位在线粒体,提示其通过线粒体机制调节细胞凋亡和自噬功能.在细胞核内,NR4A1作为一种促进细胞增殖的核因子发挥功能;在细胞质中,NR4A1与Bcl-2家族基因相互作用,通过直接或间接影响线粒体功能,导致细胞素C释放入胞质,经线粒体相关的信号机
制促进细胞凋亡,或在细胞自噬过程中发挥作用.现综述NR4A1通过线粒体参与细胞内的凋亡和自噬过程,探讨NR4A1在细胞质中的功能.
简述组织结构的特征
【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》
【年(卷),期】2017(036)006
【总页数】5页(P488-491,513)
【关键词】NR4A1;受体,胞质和核;线粒体;凋亡;自噬
【作 者】朱青;刁飞扬;刘嘉茵
【作者单位】210029 南京医科大学第一附属医院生殖医学科;210029 南京医科大学第一附属医院生殖医学科;210029 南京医科大学第一附属医院生殖医学科
【正文语种】中 文
NR4A是即刻早期基因的一大家族，类固醇激素及甲状腺激素是其重要的转录调节靶点，N石胎
R4A被认为是卵巢癌发病机制的潜在驱动因素[1-2]。在哺乳动物细胞内，NR4A家族包括NR4A1（NGFI-B，Nur77，TR3，TIS1，NAK -1）、NR4A2 （Nurr1，NOT，RNR-1，TINUR，HZF-3，TONOR）和NR4A3（Nor-1，Minor，CHN，TEC），它们都属于类固醇核激素受体超家族的转录因子。迄今为止，NR4A核受体的天然配体仍然不明确，故被称为“孤核受体”。NR4A结构上包括氨基末端的激活域（A/B或activation function-1，AF-1）、DNA结合域（C或DNA-binding domain，DBD）以及在羧基末端的配体结合域（E或ligandbinding domain，LBD或activation function-2，AF-2）。NR4A1、NR4A2和NR4A3三种基因在DBD有高度同源性（约91%～95%），在LBD有适度的同源性（约60%），但在AF-1差异很大[3-4]。因其DBD包含核定位信号（nuclear localization signal，NLS），故此3个成员均可在细胞核内发现。NR4A涉及细胞生长、生存和凋亡的功能似乎源于3种生化特性：①作为转录因子，激活上调介导细胞增殖和存活的靶基因的表达；②作为转录因子，激活上调导致细胞凋亡的靶基因表达；③移位至胞质并靶向定位于线粒体，由此触发凋亡[5]。现综述NR4A1孤核受体作用及通过线粒体机制介导的细胞凋亡和自噬作用。
孤核受体NR4A1在人体内广泛表达，但主要在卵巢、输卵管、精囊、脑垂体、肾上腺、前列腺等中被发现。其表达可被多种不同的刺激所诱导：应激刺激如肿瘤坏死因子（tumor n
ecrosis factor，TNF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和T细胞受体介导的信号传导。NR4A1调节细胞增殖、存活、细胞周期、迁移和侵袭；在代谢、心血管、神经系统功能，炎症及炎性疾病，免疫和癌症中均发挥作用。南京医科大学第一附属医院生殖医学科前期使用cDNA微阵列技术对比多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS） 患者及正常人卵巢时亦发现NR4A1基因差异表达[6]。NR4A1在一些实体肿瘤（如雌激素受体阳性和阴性的乳腺、宫颈、卵巢、结肠、胰腺和肺肿瘤）中高表达，同时这种高表达常预示着生存率下降[2,7]。
NR4A1作为一个转录因子，目前已经确认的结合元件有3种：①NR4A1蛋白单体的DNA序列AAAGGTCA （NGFI-B response element，NBRE）；②NR4A1同源二聚体的AAAT（G/A）（C/T）CA（Nur response element，NurRE）；③与视黄酸受体家族蛋白结合成异源二聚体的DR-5结合元件（序列：AGGTCA NNNAA AGGTCA）[1,8]。与其他核受体相似的是，NR4A1与多种共调节因子交互作用，从而介导基因调控。NR4A1的LBD除B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因结合域外还包括3个核输出信号（nuclear export signal，NES）。NR4A1的作用机制非常复杂，涉及核内及胞质内受体。NR4A1不同的功能发挥源于其亚细胞定位的改变。在源于卵巢、前列腺、肺、胃、脑及胸腺细胞等
的多类型癌细胞中均观察到了NR4A1的线粒体靶向以及凋亡细胞的诱导死亡[9]。有研究表明，在正常卵巢组织中，NR4A1定位于胞核；而在卵巢癌患者及卵巢癌细胞系中，NR4A1共定位于胞质及胞核内。NR4A1过度表达的卵巢癌患者无进展生存期显著缩短[2]。
线粒体作为一个“能量工厂”，功能涉及ATP合成、钙信号传导、性类固醇激素的生物合成、氧化应激产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）以及细胞凋亡引起细胞周期停滞、自噬、免疫和炎症。线粒体对ROS的水平调节可改善精子参数，如精子活力、精子获能、顶体反应及与卵母细胞的相互作用。线粒体依赖性的细胞凋亡似乎与出生前后的生殖细胞减少、胚胎发育、着床失败和流产有关[10-11]。由腺苷酸转运子（adenine nucleotide translocase，ANT）和电压依赖性阴离子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC）等构成的线粒体渗透性转运孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的开放是细胞进入线粒体凋亡途径的重要标志[12-13]。
else的用法
NR4A1通过线粒体所诱导的凋亡是快速和强烈的。NR4A1介导的凋亡功能并不需要DNA结合和NR4A1的反式激活。相反，NR4A1的胞质定位及其线粒体定位对其凋亡作用的介导是必不可少的，核保留的NR4A1、或NR4A1在质膜/内质网膜的重定位则能消除其诱导细胞
福州月中华情素C释放和凋亡的能力[14]。不同于许多核受体定位于核内，在缺乏配体的情况下结合DNA；NR4A1在很多细胞系中，主要定位于胞质。在一些凋亡信号刺激下，NR4A1从核移位至胞质，并定位于线粒体，而后线粒体释放细胞素C，诱导凋亡[9,14]。在自体反应性淋巴细胞免疫清除过程中，NR4A1介导内在途径诱发的胸腺细胞凋亡在胸腺内T细胞阴性选择或胸腺细胞致癌转化过程中具有重要的生理意义。离子霉素可诱导胸腺细胞中内源性NR4A1表达以及细胞素C释放和细胞凋亡。在正常胸腺细胞的凋亡过程中，离子霉素产生的NR4A1不仅可移位至细胞核，也可移位至线粒体。免疫抑制剂FK506可抑制NR4A1的NBRE以及NurRE结合活性，然而其对胸腺细胞的凋亡、NR4A1的亚细胞定位及细胞素C的释放并无影响，表明胸腺细胞是通过内在的NR4A1介导的线粒体途径产生凋亡，而且NR4A1单体或二聚体的反式激活活性对于胸腺细胞的凋亡是不必要的。
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定位于线粒体外膜（mitochondrial outer membrane，MOM）、核膜和内质网膜上Bcl-2凋亡抑制因子是调节和执行细胞凋亡的关键因素，该家族有3类成员：第1类是抑凋亡蛋白亚家族，包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2A1、Bcl-B和Mcl-1等，它们含有4个Bcl-2同源结构域（BH domain），即BH1、BH2、BH3和BH4；第2类是有BH1、BH2和BH3 3个结构域的促凋亡蛋白亚家族，包括Bax、Bak和Bok等；第3类是只含有BH3结构域的单BH3亚家
族，包括Bid、Bim、Bik、Bad、Noxa、Puma、BMF和HRK[15]。在多数癌症中，Bcl-2和其他抗凋亡Bcl-2家族成员均普遍超表达；核-浆转移诱发的NR4A1的促凋亡活性在癌细胞中也屡见不鲜。Bcl-2家族蛋白的功能主要是BH3结构域。在线粒体膜上，NR4A1通过其LBD结合到Bcl-2上BH3和BH4之间的氨基端环区，导致Bcl-2的构象改变，先前隐藏的BH3因BH4的移位而暴露。NR4A1介导的Bcl-2构象改变，使其结合和隔绝促凋亡因子Bcl-2家族蛋白或包含BH3自噬相关蛋白Beclin 1的能力缺失。此外，Bcl-2促凋亡的BH3区的暴露，也降低Bcl-xL的抗凋亡活性。因此，通过与NR4A1的相互作用，Bcl-2从抗凋亡蛋白转变为促凋亡蛋白[16-18]。除了与Bcl-2相互作用外，NR4A1出核后可与其他Bcl-2家族成员结合，如Bcl-B和Bfl-1，进而导致细胞凋亡，但不能与Bcl-xL、Mcl-1或Bcl-w结合。已经确定的是，NR4A1与抗凋亡蛋白Bcl-B结合最为强烈，Bcl-B在乳腺、人血浆细胞、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌和肺腺癌等中表达。有时也存在K-Ras（蛋白激酶C磷酸化181位丝氨酸）依赖性的Bcl-xL转换的潜在机制，可拮抗NR4A1对Bcl-2活性的影响。Bcl-xL刺激三磷酸肌醇受体（inositol triphosphate receptor，IP3R）介导的钙离子由内质网向线粒体的转移，从而起到促生存作用。而据研究报道K-Ras通过与内质网膜上的IP3R交互作用，导致这一功能受损，最终促进细胞凋亡。
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