漯河市商业银行程苕莼②李民李晗②邵建国卞兆连（南通大学附属南通第三医院，南通226001）
中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）23-2924-05
［摘要］白介素34（IL-34）存在于包括两栖动物、鸟类和哺乳动物在内的所有脊椎动物中，其序列在不同物种间高度保守，提示其在生命活动过程中发挥重要作用。近年来随着对IL-34的深入研究，人们对其生物学功能的认识也逐渐拓宽。研究发现IL-34是一种多功能细胞因子，参与多种生物学功能，包括分化、炎症、血管生成、黏附和迁移等。IL-34可由巨噬细胞和成纤维细胞产生，在许多组织中均有表达。最近研究发现，IL-34在自身免疫性疾病中的表达显著升高，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠病等；调控IL-34的基因表达能够影响疾病的进展及转归，提示IL-34可能在自身免疫性疾病中发挥重要作用。本综述将结合最新研究进展，探讨IL-34在自身免疫性疾病中所发挥的重要作用及其机制。 ［关键词］白介素34；器官特异性自身免疫性疾病；全身性自身免疫性疾病
Research of interleukin-34in autoimmune diseases
CHENG Tiao-Chun，LI Min，LI Han，SHAO Jian-Guo，BIAN Zhao-Lian.Nantong Third People's Hos
pital of Nantong University,Nantong226001，China
［Abstract］Interleukin-34（IL-34）exists in all vertebrates including amphibians，birds and mammals，and its sequence is highly conserved among different species，suggesting that it plays an important role in process of life.In recent years，with the in-depth study of IL-34，its biological functions have been gradually understood.Researchers have discovered that IL-34is a multi‐functional cytokine involved in a variety of cellular processes，including differentiation，inflammation，angiogenesis，adhesion，and migration.Previous studies have shown that it can be produced by macrophages and fibroblasts and expressed in many tissues.Recent research results show that IL-34expression is significantly increased in some autoimmune diseases，such as systemic lupus erythema‐tosus，systemic sclerosis，rheumatoid arthritis，inflammatory bowel disease，etc，and regulating IL-34gene expression can affect the progression and outcome of the disease.It suggests that IL-34may play an important role in autoimmune diseases.This review will be based on the recent research progress from the role of IL-34in autoimmune diseases.
［Key words］Interleukin-34；Organ-specific autoimmune diseases；Systemic autoimmune diseases
白细胞介素34（interleukin-34，IL-34）是白细胞介素家族的新成员，于2008年被发现，作为集落刺激因子1受体（colony stimulating factor1receptor，
CSF1R）的第二个配体首次进入大众视野［1］。结构研究显示，IL-34是一种独特的反平行四螺旋束细胞因子折叠物，由4条长螺旋（αA、αB、αC、αD）、4条短螺旋（α1、α2、α3、α4）及2条β链（β1、β2）组成［2］。作为一种新型细胞因子，IL-34可与CSF-1R特异性结合，促进细胞外信号调节激酶（extracellular-signal-regulated kinase，ERK）磷酸化。另外，IL-34在髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞）的存活、增殖和分化中也发挥关键调节作用［3-4］。
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原的免疫耐受打破，而对正常组织发生异常免疫反应，最终导致自身抗体过度产生的一类慢性系统性疾病，按照免疫反应发生的部位可分为器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病两大类［5］。器官特异性自身免疫病指组织器官的病理损伤和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一特定器官。而系统性自身免疫病是由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁从而导致的全身多器官损害。研究证实IL-34可促进多种促炎因子及趋化因子的分泌，如IL-6、IL-8、CCL20等，从而引起一系列炎症反应，提示IL-34可能在某些炎症性疾病中发挥重要作用［6-7］。而近年来的研究重点主要集中于IL-34与 doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.23.020
①本文为国家自然科学基金项目（81600449）；南通市科技局项目（MS22018007）；江苏省“六大高峰人才”项目（YY-177）；江苏省“青年医学人才”项目（QNRC2016400）；南通市重点医学人才项目（重点05）。
②南通大学医学院，南通226001。
作者简介：程苕莼，女，在读硕士，主要从事自身免疫性肝病方面的研究。
通信作者及指导教师：卞兆连，男，博士，副主任医师，主要从事慢性
肝病免疫学发病机制的研究，E-mail：bianzha‐
olian1998@163。
自身免疫性疾病间的关系。多项研究表明IL-34在炎症性肠病、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征等多种自身免疫性疾病中表达增多，且其增多与一些炎症指标和疾病活动度有一定的相关性［8-9］。而在自身免疫性肝病中，IL-34则是作为一种肝损伤的保护因子存在，其在刀豆蛋白（concanavalin A，con
A）诱导的肝炎中表达降低。不难发现IL-34释放的增加可以看作一种放大的炎症反应或发挥保护作用
的“警报信号”，其在疾病中究竟是作为损伤还是保护因子存在需要结合其具体作用机制分析。本综述将对IL-34在器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病中所扮演的角进行讨论，旨在为自身免疫性疾病的提供思路。
1器官特异性自身免疫性疾病
1.1炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）IBD是一组慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两类疾病。遗传倾向、环境因素、免疫失调及肠上皮功能受损等均是导致IBD发生发展的重要因素，但其具体发病机制尚不完全明确［10-12］。研究表明，IL-34在IBD患者中表达上调，并且与疾病严重程度呈正相关。尽管IL-34在IBD中表达升高的具体机制还不完全清楚，但已有研究发现TNF-α可通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路上调结肠上皮细胞IL-34的表达；血清IL-34水平可用于预测TNF-α拮抗剂的反应［13-14］。研究发现IBD患者肠道内IL-6与IL-8合成增多，而IL-34也可在肺成纤维细胞中通过诱导细胞下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路、Janus激酶（JAK）及NF-κB信号通路磷酸化促进IL-6与IL-8表达［15-16］，提示IL-34可能通过上述信号通路上调肠道内IL-6/ IL-8的表达。IL-34不仅可以诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生，还可通过促进单核细胞和巨噬细胞的存活和分化从而参与炎症反应［17-18］。趋化因子配体20（CC chemokine ligand20，CCL20）由IBD上皮细胞分泌，可促进循环免疫细胞向肠道的炎症部位集中［19］。研究发现CCL20在IBD患者中的表达较健康者上调，阻断IL-
34后，IBD黏膜体外分泌CCL20降低，表明IL-34可能参与IBD患者CCL20的表达［20］。进一步的机制研究发现，IL-34可能通过ERK1/2途径诱导结肠上皮细胞产生CCL20。近期有关IL-34受体的研究表明，除了CSF-1R，IL-34还可与蛋白酪氨酸磷酸酶-ζ（RPTP-ζ）和多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1）这两个相关受体结合。IL-34与RPTP-ζ结合后可抑制胶质母细胞的增殖、克隆及转移，而syndecan-1则可促进IL-34诱导M-CSFR信号通路的激活。研究人员推测IBD炎症反应的加重可能与相关受体不同的表达模式有关［21］。无论IL-34是以何种方式激活放大炎症反应，其都在IBD的发生发展中起重要作用，可作为炎症性肠病的新型调节因子。
1.2自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）AIH是一种慢性炎症性疾病，以免疫球蛋白升高、自身免疫性抗体阳性、肝组织学界面性炎症为特点，机体的免疫耐受被打破是其主要发病机制。研究表明，在肝脏炎症反应过程中，新招募的单核细胞源性巨噬细胞数量增加，并表现出表型和功能差异［22-23］。而IL-34不仅可诱导CD4+外周血单核细胞增殖分化及骨髓巨噬细胞集落形成，还可促进巨噬细胞释放促炎细胞因子，因此IL-34可能参与AIH的发病过程［24］。有研究发现IL-34在con A所诱导的免疫性肝炎中起保护作用。研究发现IL-34敲除后小鼠的肝脏炎症明显加重，坏死范围增大，更重要的是M2型巨噬细胞标志物精氨酸酶-1（ARG-1）和甘露糖受体C2型（MRC-2）的表达明显降低，提示IL-34对AIH的保护作用可能与M2型巨噬细胞有关。刘晓礼等［25］研究发现，IL-34能够诱导骨髓来源巨噬细胞向巨噬细胞分化，并促进M2相关基因（MRC-2和ARG-1）表达增加，促进细胞向M2
型分化。M2型巨噬细胞不仅本身具有抗炎和免疫调节功能，还能够以膜结合IL-1a依赖的方式将记忆性T细胞转化为Th17从而抑制炎症反应［26］。综上，IL-34可能通过促进巨噬细胞向M2表型极化从而参与肝脏的炎症反应过程。
2全身性自身免疫性疾病
2.1类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）RA 是一种全身性自身免疫性疾病，其特征为慢性滑膜炎，累及多个关节，最终导致关节外病变［27］。RA的确切病因和发病机制尚不明确，由于IL-34在吞噬细胞的增殖和分化、破骨细胞的形成和炎症中扮演重要角，研究者推测IL-34可能与RA间存在一定的相关性［28］。RA患者滑膜、滑液及血清中IL-34表达均增加，且血清IL-34水平与疾病活动指数、炎症指标、自身抗体滴度及一些炎症因子的表达水平（如IL-6、IL-17）呈正相关，而滑膜IL-34的表达与RA滑膜炎的病理损伤严重程度呈正相关［29-33］。对其机制的进一步研究发现，IL-34可诱导滑膜成纤维
细胞中信号转导与转录激活因子3（STAT3）的激活和miRNA21的表达增加，增强滑膜成纤维细胞对凋亡的抵抗力，同时促进IL-6等促炎因子表达，加重炎症反应过程中的关节破坏［34-35］。作为TNF-α和
IL-1β的下游效应物，IL-34可通过c-Jun氨基末端激
酶/NF-κB（c-Jun N-terminal kinase/NF-κB，JNK/ NF-κB）及p44/42丝裂原活化蛋白激酶/NF-κB
（p44/42mitogen-activated protein kinases/NF-κB，p44/42MAPK/NF-κB）通路被激活［33］。产生的IL-34促进滑膜组织中巨噬细胞的分化与增殖，通过特异性信号传导刺激破骨细胞分化，加重组织炎症和骨质破坏［33，36-37］。在动物实验中，研究人员发现IL-34可协同NF-κB活化因子配体（RANKL），促进脾脏外周血来源性单核细胞形成破骨细胞，增加小鼠骨膜下破骨细胞含量，而口服CSF-1R抑制剂对小鼠关节炎的骨破坏具有显著保护作用，但尚不清楚这种保护作用是否与阻断CSF-1R后巨噬细胞出现耗竭相关［4，38-39］。对IL-34/CSF-1R的靶向抑制将来可能成为炎症性关节炎有效的方法。但目前关于IL-34在RA中所发挥作用的研究大多来自小鼠模型，今后的研究应更多地着眼于人类，从而更准确地了解IL-34在RA中的潜力。
2.2系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemato‐sus，SLE）SLE是一种异质性多系统自身免疫性疾病，其特征是T、B淋巴细胞的多克隆激活、自身抗体的产生和免疫复合物的形成，免疫复合物在组织中沉淀引起慢性全身性炎症和器官损害［40-41］。SLE 和RA都是系统性自身免疫性疾病，二者有许多共同特点和临床表现。实验研究发现SLE患者血清IL-34水平明显高于健康人，且SLE活动期患者IL-34的血清浓度显著高于非活动期患者［42］。IL-34的表达与IgG、抗dsDNA抗体水平呈正相关，与C3、血红蛋白和血小板水平呈负相关，与白细胞计数无关［33］。以上结果表明IL-34的表达可能与SLE的发病机制、活动性及临床特征有关。IL-34也被发现是狼疮性肾炎的独立危险因素。在动物实验
中，随着肾炎的进展，狼疮小鼠体内IL-34表达增高，而IL-34敲除后，小鼠的肾脏炎症反应明显减轻［43］，这可能与IL-34促进肾内巨噬细胞的活化有关，活化的巨噬细胞不仅在狼疮性肾炎中直接发挥损害作用，促进肾小管上皮细胞凋亡，同时还诱导肾组织TGF-β的产生，促进成纤维细胞增生和肾上皮细胞死亡，进一步加重肾炎反应［42，44-45］。以上结果表明，阻断IL-34的表达可能对狼疮肾炎的具有临床应用价值［46］。目前IL-34与SLE在细胞水平、动物模型方面的研究还没有全面开展，大众对其的了解仅是冰山一角，仍需要不断地深入研究［47］。
2.3原发性干燥综合征（primary Sjögren's syn‐drome，PSS）PSS是一种以口干和干眼症为特征的系统性自身免疫性疾病，唾液腺和泪腺是其主要靶点［48-50］。近年来，一些研究发现了巨噬细胞参与PSS 炎症进程。IL-34可通过巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）诱导巨噬细胞向M2表型极化［3，51］。因此IL-34可能参与了PSS的炎症反应过程。有研究发现，PSS患者唾液腺单核细胞和导管上皮细胞中IL-34的mRNA表达显著上升，且与CD14bright CD16+单核细胞在唾液腺中的局部浸润有关［48］。体外研究发现IL-34可通过调控单核细胞的增殖分化从而参与唾液腺的炎症反应过程。此外，血清IL-34水平与血清中类风湿因子、免疫球蛋白G和γ-球蛋白的水平相关，提示IL-34可能参与B细胞的活化和抗体的产生，提示IL-34在PSS患者血清抗体的产生中发挥重要作用。进一步研究发现PSS患者体内IL-34的表达与一些促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β等）水平呈正相关，但并没有发现C反应蛋白、红细胞沉降率等炎症标志物的升高与IL-34的表达存在相关性［52］。直到目前IL-34在PS
S发病过程中的具体作用机制仍未完全阐明，未来需要进一步研究，为PSS 的提供准确的理论依据。
3结语
本综述主要从器官特异性及全身反应性两大类分别探讨IL-34在这些疾病的发生发展过程中的作用及可能机制。目前关于IL-34与自身免疫性疾病的关系已在动物实验研究中获得了一定进展，IL-34可能成为预测疾病活动性的潜在标志物，但其具体作用机制仍不完全明确，且这些作用是否会诱发新的并发症还未可知。因此，未来还需要更加深入地研究IL-34在自身免疫性疾病中的作用及机制，为自身免疫性疾病的提供可靠的理论依据。
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