第49卷第7期2019年7月
新礓医学
XINJIANG MEDICAL JOURNAL
V ol.49 N o.7
July.2019
•文献综述•
张栋，林娜，李沛隆
(右江民族医学院临床学院，广西百533000)
中图分类号:R562.25 文献标识码:A 文章编号：100丨一5183(2019)07—726~~03
哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，目前哮喘 的详细发病机制还在探索中，其中免疫环节占重 要的因素，
随着医学技术进步和基础医学研究的 深人，越来越多的细胞因子被证实参与了哮喘的发 生发展，本文就IL-18 (interleukin-18)、IL-22 (interleukin-22 )、IL-25 (interleukin-25 )、IL-3 3 (interleukin-33 )、IL-35 (interleukin-35)与哮喘的关 系作简单阐述。 国内外的哮喘患病率有所不同，相比于欧洲、美洲，中国的患病率偏低，但也有近4%的人患有哮 喘，这其中儿童哮喘患者居高不下，做好哮喘患者 的诊断、、护理尤为重要[〃]。哮喘的发生由多种 细胞共同作用，同时伴有大量细胞因子的参与。随 着对白介素的研究加深，越来越多的白介素与哮喘 发生发展的关系被揭示，进一步充实人们对哮喘的 认识。
IL-18
IL-18于1995年被发现，位于人11号染体 长臂llq23. 1，由单核细胞产生，在体内细胞广泛表 达，呼吸道上皮细胞亦有发现，以诱导IFN-7、增强 免疫功能、影响Thimi2两种模式免疫应答(受环境 和遗传因素影响)为主要特点。IL-18具有基因多态 性，不同位点的突变可能对疾病产生关键影响，已有研究证实,IL-18的位点突变可以影响到北欧人 哮喘相关性和严重程度p]。党内法规清理的处理方式包括
IL-18参与哮喘发生机制较为多样和复杂。与 T h l及Thimi2平衡关系:IL-18作用T h l细胞—大量IFN-7被诱导―结合受体、转导、传递信号、转 录—促进T h l细胞因子—IgE降低、减少嗜酸性粒 细胞->抑制Th2->气道炎症、AHR降低。但最新研 究发现，大量IFN-7可以直接作用于嗜酸性粒细 胞，利用ICAM- 1实现炎症反应加重哮喘％对Thl 作用：重症哮喘（以中性粒细胞为主参与）由IL-17 扮演重要角，其中IL-18与严重程度有关。研究 发现:T h l细胞体外培养并致敏—加人IL-18—产 生IL-9JL-13—推测参与重症哮喘气道炎症及AHR%由此推断,IL-18在不同严重程度哮喘中作 用各异，目前认为，抑制轻中度，促进重度。对Th2 作用：机制尚不明确，目前认为以促进作用为主。IL-18作用CD4+T细胞—转化为Th2—IgE上升— 变态反应。
利用IL-18现状:0ertli等人的小鼠哮喘模 型发现:CD4+CD25+Treg细胞与哮喘有关，有抑制 炎症及AHR作用，但此种功能的发挥是有条件的，需要IL-18及其介导，缺少时无法发挥生物学作用％ 这可能成为一个新的深究热点。
对于IL-18的认识尚浅，由于其丰富复杂的功 能，在哮喘机制参与程度仍有待继续探究。
IL-22
IL-22,2000年被发现，属于IL-10家族，是可 能与哮喘有关的细胞因子。可来源于多种细胞，多 个器官可表达，受体是一种二聚体（IL-22R a l和 IL-10R2组成），通过结合IL-22Ral->激活Tyrosine kinasel/2—憐酸化转导子、STAT3-*•结合
作者简介：张栋，男，住院医师，研究方向：小儿呼吸。通信作者：林娜，女，教授，研究方向：小儿呼吸。
第7期张栋，等；白介棄与支气管哮喘727
IL-10R2传递信号％
IL-22对于哮喘疾病发生发展有促进亦有抑制 作用。IL-22的生物学功能较为多样，其效应由 IL-22的靶细胞所处机体位置及环境决定。它与对 应受体结合发挥生物学作用，受体由两个亚基组 成，其中IL-22R a l亚基仅被人体两种组织细胞表 达，上皮细胞便是之一。IL-22可以通过聚集嗜酸性 粒细胞促进I型超敏反应的发生，进而导致哮喘；也可以使肺的上皮细胞增殖从而实现对肺组织的 保护。研究证实，哮喘组和正常组的肺上皮，发现哮 喘组IL-22和IFN-7明显高于正常组。二者相互 拮抗,IL-22可以阻止IFN-7对促炎趋话因子的诱 导，从而减轻肺部炎症损伤但同时也有实验研究发现，哮喘患者Thl7淋巴细胞、Th细胞CCR6表 达、体外IL-23、抗CD3、抗CD28诱导PBMC产生 IL-22明显高于正常人，也发现IL-23可通过激活 致病的Thl7淋巴细胞向下游释放IL-22而加重病 情[\小鼠实验中:Dectin-1介导的IL-22生成导致 了气道高反应、肺功能的下降,IL-22的中和后改善 了正常小鼠的肺功能l W1。
IL-22与哮喘的相关性仍不是很明确，待进一步 研究探讨。
上帝遗忘的角落IL-25
IL-25亦被叫做IL-17E，可来源于多种细胞，主 要为巨噬细胞、肥大细胞、T淋巴细胞。IL-25首先 结
合IL-17RB(具有很强的亲和力，被CD4 + Th2、嗜碱性粒细胞、NKT细胞等高表达，可被T cell、Dendritic cells调节），接着iLC2s、Th2被活化，然后 IL-4、5、13上升，有助于Eosnophils聚集、损伤 Epithelia促进肥大，从而IgE、Eotaxin均增加[111。
实验发现，在哮喘组中，有一部分患者的IL-25 和IL-25mRNA表达明显增高，在这部分明显增高的 人中，其外周血Th2细胞因子和血清IgE含量增 高明显。IL-25可以使嗜酸性粒细胞趋化因子和arg-1上调，有效诱导可能加剧过敏性气道炎症的炎 症级联反应。亦发现，清除IL-13可以阻断IL-25所 导致的气道高反应和气道炎症。致敏小鼠引发哮喘 发现,IL-25可以使支气管周边出现大量胶原，损伤 气道平滑肌弓I起增生，内皮祖细胞集合等M。临床研究中，高IL-25哮喘患者通过ICS，获得更好的缓 解，在气道高反应和肺功能方面。由此发现，IL-25 作用多样，可以调节急性炎症，导致气道重塑，改变肺结构。google学术
此外，IL-25生物学作用丰富，但由于环境、遗 传的个体差异,IL-25参与哮喘发病机制仍需进一 步研究。抗IL-25抗体的应用，可以在抑制气道炎症 及重塑方面发挥作用。
IL-33
IL-33属于IL-1家族，可由多种细胞表达，炎 性情况下被表达更多(如上皮细胞、肥大细胞），通 过其二聚体受体结构中IL-lRAcP的Toll-IL-1受 体区传递信号。IL-33可对参与哮喘发生的多种细 胞产生作用
中国汇市（如嗜酸、嗜碱性粒细胞，肥大细胞，巨噬细胞），影响哮喘的进展[13]。
IL-33可以对Th2反应产生影响。研究发现，哮 喘患者IL-33在肺上皮细胞、肺巨噬细胞含量表达 高于正常人。小鼠哮喘模型中，IL-33含量也被发现 增多，同时发现其可以促进嗜酸性粒细胞聚集，导 致AHR。变应原哮喘中:IL-33作用于CD80、CD40、OX40L—树突状细胞成熟、IL-6、IL-l p、TNF-a 的增多—淋巴结、Th2—产生气道炎症' 研究发现, 缺少ST2时，IL-33无法发挥其正常生物学功能，肺 树突状细胞无法发挥作用，减轻气道炎症和髙反 应。亦发现，IL-33作用是有范围的，局限的，不作用 于致敏期Th2。非变应原哮喘中（中性粒细胞聚集为 特点）：气道炎症最初参与细胞iNKT细胞^刺激树突状细胞、巨噬细胞—大量IL-33—反作用于iNKT 细胞、淋巴细胞—大量IL-13—AHR、气道髙反应。由流感病毒导致出的哮喘模型中同样有此发现，且 过程中不依赖T、B细胞的作用。
阻断IL-33的信号可以减轻哮喘的发展,IL-33 将是一个理想的控制哮喘耙点。但其信号及生物学 仍未完全明了，仍有待进一步研究。
IL-35
IL-35,1997年被发现,2007年被命名，属于 IL-12因子家族，其被多种细胞表达，主要由Tregs 分泌，分2型(天然型、诱导型)。它是一种二聚体，由IL-12a、IL-27p组成，确切的信号传导通路机
728新禮医学第49卷
麦克斯韦分布制不明
IL-35是抑炎因子，可以加强免疫耐受，抑制细 胞因子表达，减轻炎症反应。IL-35帮助了 Tregs对 AHR的缓解，通过对效应T细胞抑制实现。研究发 现，IL-35对哮喘有明显负性作用。Park"61实验中，将 C57BL/6小鼠致敏，用卵清蛋白诱导哮喘，让小鼠接 受射线照射，照射增加了 Treg细胞的数量、白细胞 介素-HUL-2和IL-35的表达，辐照增强了产生 Foxp3 (+)-和IL -10的Treg细胞，通过下调C C L2/CCR2轴的迁移，并通过OX40/OX40L激活受 卵清蛋白刺激小鼠肺组织中的肥大细胞，降低了由 卵清蛋白诱导的气道过敏性炎症和组织重塑。
Thl7/IL-17是促炎因子，也参与变态反应。通 过建立依赖IL-17的哮喘小鼠模型，发现IL-35可 以降低IL-17的含量，降低气道高反应性〜。自身免 疫性疾病亦有证明，缺少IL-35或含量降低，自身免 疫性疾病发展迅速。
由此,IL-35通过增强Tregs功能，影响Thl7分 泌的方式参与哮喘的发生发展。有些方面尚不明 确，仍有待完善。
除了 IL-18、IL-22、IL-25、IL-33、IL-35，还有多 种白介素参与支气管哮喘的发生发展。它们都在哮 喘发病不同环节起到促进或延缓发展的作用。由于 白介素参与了多种疾病的发生发展，白介素受体拮 抗剂、抗白介素抗体也都得到了广泛的研究与开 发。应用抗白介素抗体、白介素受体拮抗剂可以在
小鼠哮喘模型里获得很好的抑制哮喘炎症反应的 效果。加大对白介素及其受体，抗白介素抗体、白介 素受体拮抗剂的研究，在哮喘发生机制的认识、合理 用药、预防方面都有很重要的指导作用。
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[收稿日期:2019-5-15】
(本文编辑：吐尔逊娜依•买买提力）
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