注射用重组人白介素-11所致心脏毒性的临床观察
苗文春;蒋志相;董晓燕;陈岳华
【摘 要】目的 探讨恶性血液病患者化疗后使用注射用重组人白介素-11对心脏毒性的影响.方法 32例恶性血液病患者化疗后血常规检查BPC≤20×109/L或BPC≥20×109/L但有明显的出血改变时即予rhIL-11,期间,如血常规检查BPC≥20×109/L且无明显的出血改变,即终止应用,动态观察rhIL-11使用后出现心脏毒性的平均时间及使用前后心电图、心脏彩超、心肌酶、肌钙蛋白Ⅰ、脑钠肽(BNP)、CRP及血压变化.结果 使用rhIL-11后出现心脏毒性的中位时间为3.6d,心电图表现为心律失常,以房性为主,房颤14例、房早12例、室早6例,其中18例伴有ST-T改变,心脏超声提示各瓣膜结构和EF值无变化.CK、CK-MB、AST、CRP、LDH用药前后比较差异有统计学意义(P＜0.05).CTnI均阴性,而BNP仅轻度升高(P＞0.05).使用前血压为(129±10/76 ±8)mmHg,使用后血压为(102±11/71±7)mmHg,用药前后比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 应用rhIL-11出现心脏毒性可逆,不影响下次化疗时间,患者可以耐受,但使用过程中应当给予心电监护,定期复查心电图,高度关注心脏相关症状和体征,并及时予以对症. 【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2014(017)007
【总页数】4页(P849-852)
【关键词】注射用重组人白介素-11;化疗;心脏毒性
【作 者】唐武宗苗文春;蒋志相;董晓燕;陈岳华
【作者单位】浙江大学附属第一医院绍兴分院暨绍兴第二医院血液科,浙江312000;浙江大学附属第一医院绍兴分院暨绍兴第二医院血液科,浙江312000;浙江大学附属第一医院绍兴分院暨绍兴第二医院血液科,浙江312000;浙江大学附属第一医院绍兴分院暨绍兴第二医院血液科,浙江312000
【正文语种】赵铭胸围中 文
0 引言
血液系统恶性肿瘤是一类包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等在内的疾病，其发病率逐年升高，临床有化疗、放疗、免疫、干细胞移植等手段，
而化疗仍然是血液恶性肿瘤的重要方法之一，可明显提高的疗效，延长患者的生存期，甚至在部分患者达到治愈目的。但化疗后骨髓抑制是其主要限制性毒性，影响化疗进程，降低患者生活质量。血小板减少是恶性血液病病人化疗后骨髓抑制的主要表现之一，可导致皮肤粘膜、重要脏器出血，进而影响化疗的连续性，甚至威胁患者的生命，反复输注血小板易出现同种异体抗血小板抗体、感染[1]、输血反应。注射用重组人白介素-11(Recombinant human interleukin-11 for injection，rhIL-11)在1990年首次被发现可以刺激骨髓巨核细胞成熟并生成血小板，还能与多种细胞因子协同促进造血干细胞增殖与分化，并刺激不同阶段的巨核系祖细胞生长，成为肿瘤患者因化疗引起血小板降低的首选药物。由于起效快、半衰期短、安全性高，临床用于恶性肿瘤化疗后Ⅲ、Ⅳ级血小板减少的[2]，但在使用rhIL-11过程中出现多例心脏毒性事件，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 病例选择标准 ①所有病例诊断和分型均符合张之南、沈悌主编的血液病诊断及疗效标准(第3版)；②年龄18～70岁；③经标准化疗方案；④经B超、心电图及各项血液生化等检查，排除基础心脏病史，无放疗史；⑤KPS评分>70分。
1.2 病例资料 回顾性分析2008年1月至2012年1月在本院住院期间使用注射用重组人白介素-11针出现心脏毒性患者32例，其中男22例，女10例；年龄18～70岁，中位年龄53.3岁；临床诊断：急性髓细胞白血病21例(采用DA、IA、MA、HAA、HD-Ara-C等方案化疗)，急性淋巴细胞白血病3例(使用DVLP、hyper-CVAD等方案)，骨髓增生异常综合征8例(使用GHA、GAA、HAA、IA等方案)。
1.3 给药方法 血常规检查BPC≤20×109/L或BPC≥20×109/L但有明显的出血改变时即予rhIL-11，用法：3 mg，皮下注射，1次/d，期间，如血常规检查BPC≥20×109/L且无明显的出血改变，即终止应用，当BPC<10×109时，输注单采血小板，但未使用重组人促血小板生成素等制品。
1.4 评价指标 动态观察rhIL-11使用后出现心脏毒性的平均时间及使用前后心电图、心脏彩超(EF)、心肌酶(CK、CK-MB)、肌钙蛋白(CTnI)、脑钠肽(BNP)、CRP及血压变化。继电器底座
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量数据以表示；各评价指标在使用rhIL-11前后的比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
使用rhIL-11后出现心脏毒性的中位时间为3.6 d，心电图表现为心律失常，以房性为主，房颤14例、房早12例，室早6例，其中18例伴有ST-T改变，32例患者均出现不同程度的胸闷、心慌、气促等症状，其中1例出现一过性晕厥，经补液扩容后好转，其余患者在停用rhIL-11后均自行恢复。心脏超声提示各瓣膜结构和EF值无变化。CK、CK-MB、AST、CRP、LDH均有不同程度升高，用药前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。CTnI均阴性，而BNP仅轻度升高，P>0.05(见表1)。rhIL-11使用前血压(129±10/76±8)mmHg,使用后血压为(102±11/71±7)mmHg,用药前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 rhIL-11所致心脏毒性的评价指标(n=32)注：*与用药前比较，P<0.05CK(U/L)CK-MB(U/L)AST(U/L)LDH(U/L)BNP(ng/L)CRP(mg/L)使用前90.16±7.818.65±4.089.15±4.88191.94±33.7594.69±7.1820.75±9.09使用后117.73±9.89∗11.28±4.87∗11.75±4.99∗249.66±48.05∗96.25±8.3266.22±12.70∗
3 讨论
恶性血液病化疗最常见的毒性是骨髓抑制，以粒细胞减少和血小板减少多见，随着G-CSF的应用，粒细胞减少所致的并发症得以明显减少和改善。而血小板减少则一直困扰着临床
医师，解决血小板减少显得尤为重要。
杨弘等[3]曾报道自体血小板输注和rhIL-11都有急性白血病化疗后血小板减少的疗效，且两者同时使用效果更佳，但多数恶性血液病患者因化疗间歇期短、周期长、自身条件差，不适合行自体血小板输注。在临床中，当化疗后血小板轻度下降时，可给予口服升血小板的药物提升血小板，以延缓血小板下降的速度，当患者出现Ⅲ、Ⅳ级血小板减少时，大大增加了出血风险，需要立即输注，血小板以迅速提升血小板数量，从而防止致死性出血性事件发生。但受制于血小板价格昂贵、寿命短、血小板抗体产生、血源性感染以及血小板无效输注等因素，使血液科医师急需一种能快速有效提升血小板的方法，以代替或者减少血小板的输注。国外曾有学者利用重组人血小板生成素化疗后血小板减少，但在后出现严重的静脉血栓形成而中止使用。mc许小明
rhIL-11是一种具有178个氨基酸的活性蛋白，基因位于19号染体长臂13区(19q13.3-q13.4)，长度约7 000个碱基对，包含5个外显子和4个内含子，是编码199个氨基酸的多肽链，前21个氨基酸为信号肽。rhIL-11主要参与造血调控，刺激骨髓造血干、祖细胞增殖。在无外界因素作用的情况下，单独rhIL-11对CD34+DR+骨髓细胞集落形成作用极弱，但在
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加入其他细胞因子如IL-3后，rhIL-11可以促进骨髓巨核系祖细胞集落形成，诱导巨核细胞的成熟和分化，对血小板生成的不同阶段都有刺激作用，从而提高外周血血小板计数。与IL-3等细胞因子协同作用可缩短早期造血祖细胞的G0期，使骨髓巨核细胞集落数目及大小增加，而血小板功能未受影响[4]。鉴于rhIL-11在升血小板方面的显著作用，rhIL-11在1997年由美国FDA批准上市，成为肿瘤患者化疗后血小板降低的新药。沈继春等[5]发现，院内肺部感染所致血小板减少患者在抗感染同时应用rhIL-11，可减轻血小板下降的程度，缩短血小板减少持续时间，加速血小板数量的恢复，减少出血的风险，促进肺感染的痊愈。
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