多发性大动脉炎患者应用抗白介素-6受体抗体(托珠单抗)后出现疼痛反应的临床报告 胡楠;郝志明;吕晓虹;何岚
【摘 要】本文报道了3例多发性大动脉炎(takayasu arteritis,TA)患者应用抗白介素-6受体抗体托珠单抗(tocilizumab,TCZ)后发生的疼痛反应.经过大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂失败后,换用TCZ.3例患者在首次T CZ输注后均出现了疼痛症状.我们回顾了相关文献,探讨解释这种症状的可能机制.
旋转薄膜蒸发器【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2018(039)001
【总页数】3页(P150-152)
【关键词】多发性大动脉炎;抗白介素-6受体抗体;疼痛
【作 者】胡楠;郝志明;吕晓虹;何岚
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【作者单位】西安交通大学第一附属医院风湿免疫科 ,陕西西安 710061;西安交通大学第一附属医院风湿免疫科 ,陕西西安 710061;西安交通大学第一附属医院风湿免疫科 ,陕西西安 710061;西安交通大学第一附属医院风湿免疫科 ,陕西西安 710061
【正文语种】中 文
【中图分类】R593.2
托珠单抗(tocilizumab, TCZ)是一种全人源化的抗白介素-6(interleukin-6, IL-6)受体抗体，其在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)中的效果和安全性已得到验证。多发性大动脉炎(takayasu arteritis, TA)[1]患者的血清和主动脉中表达高强度的IL-6，因此，近年来TCZ也成为TA的新选择。而随着越来越多TA患者在TCZ中获益[2]，也陆续发现了一些与TCZ相关的不良反应。湖北省图书馆
本文报道了3例TA患者应用TCZ后发生的疼痛反应，并回顾文献，探讨该不良反应的可能机制。
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本文观察了4例女性患者，平均年龄26.7岁，均符合1990年美国风湿病学学会TA的分类标
准，血管超声和CT血管成像(computer tomography angiography, CTA)检查具有典型的大动脉炎血管受累表现。4例TA患者在最初接受大剂量糖皮质激素联合足剂量、足疗程免疫抑制剂(如来氟米特、吗替麦考酚酯等)失败后，换用了生物制剂TCZ。每例患者均接受了每月1次、每次8 mg/kg、至少3次的TCZ输注，其中3例在首次输注后数天(第2～4天)即出现了疼痛反应，持续至少10 d，并在第2次TCZ输注后疼痛再次发生，其部位及性质同前。我们对这3例患者进行了详细的问诊及查体，发现：背部(3/3)是最常受累的部位，3位患者均有累及；其次是颈部(2/3)和上腹部(1/3)。
在这些TA患者中，最长随访6个月，疾病活动度的监测包括血清学炎症反应标志物红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C反应蛋白(C reactive protein, CRP)，以及前后血管超声和CTA监测血管局部炎症(平均半年1次)。3位患者首次接受TCZ输注后，ESR和CRP均很快降至正常水平(表1)。 每次接受TCZ输注后，3位患者发生疼痛的严重程度相似，呈持续性剧烈疼痛，影响睡眠，口服阿片类止痛药或非甾体消炎药对症处理后，疼痛可得到一定程度的控制，但未完全缓解；若不加用止痛药物对症、并延迟下一次输注，则该疼痛持续约10～30 d 后可逐渐自行缓解。
3例患者中，1位患者在2次TCZ输注后因难以忍受的背部疼痛和继发性感染(肺炎)而中断了TCZ的；1例患者在第3次TCZ输注后疼痛程度逐渐减轻；1例患者经过4次TCZ输注后疼痛完全缓解。
TCZ是一个全人源化的抗IL-6受体单克隆抗体，最早被应用于传统DMARDs和TNF-α抑制剂疗效不佳的难治性RA患者的。2008年开始陆续有关于TCZ成功难治性TA患者的报道。报道中主要的副作用是感染和高脂血症，而有关疼痛反应的报道极少，在中国TA患者中尚未见相关报道。
疼痛是一种非特异性的临床症状，可发生在TA病程中的任何阶段。在NOVIKOV [3]的回顾性研究中，10位TA患者接受了TCZ的，剂量为8 mg/kg，每4周输注1次。其中有3位患者在TCZ输注后数天出现了颈动脉痛。颈动脉痛是一种颈部疼痛症状，可能是TA和其他大血管炎的非典型临床症状[4]，在TA患者中的发生率达32%[5]。探究其中可能的机制，TA典型的病理表现是大血管外膜和中膜中炎性细胞浸润，而大多数血管的神经恰好分布在外膜-中膜边界。因此，炎症活动时，炎性介质刺激血管外膜和中膜的神经，从而引起疼痛反应。TA其他相关的疼痛症状还包括肢端疼痛，通常由于炎症晚期阶段受累动脉的节段性狭窄、梗阻、扩张和动脉瘤所致。
根据上述机制推论，TA来源的疼痛多是由于受累动脉的炎症活动而导致局部产生相应的症状，那么随着的进行，炎症得到有效的控制，这种疼痛会逐渐减轻。然而我们的报道中，TA患者所经历的疼痛是TCZ后新出现的，与上述炎症性疼痛完全不同。首先，它与每次TCZ输注有明确的相关性，均在输注后迅速发生，即使在血清学炎症指标得到控制、持续进行的情况下也未减轻。其次，所有3位 患者在接受传统时病情均未得到良好的控制，炎症指标均未完全正常，但却未经历类似的疼痛反应。这些现象提示，TA患者新发生的疼痛是由于输注TCZ、而非TA疾病本身所致。
UDA等[6]的报道与我们观察到的现象有相似之处。他纳入了79例接受TCZ的RA患者，其中高达36.7%的患者在TCZ输注后数天即出现了关节疼痛，这些新出现的关节疼痛与常见的风湿性关节痛在受累部位、关节表现等方面均不同，他称之为“非风湿性关节痛”(non-rheumatoid arthralgia)。
我的校长生涯我们随后复习了相关文献、探究TA患者接受TCZ后出现疼痛反应的可能机制。IL-6是一个作用广泛的细胞因子，在炎症反应中，通过与不同的受体结合而起双向调节作用。当IL-6与细胞膜上的膜结合受体结合时，通过受体蛋白gp-130启动经典信号通路、刺激靶细
胞发生抗炎作用。仅有很少一部分细胞表达膜结合型IL-6受体，而所有细胞表面都表达gp-130。仅表达gp-130的细胞可以跟IL-6与其可溶性受体的复合物起作用，极大地扩大了IL-6的作用范围，通过反式信号通路、刺激靶细胞发生更强的促炎作用[7]。血清中IL-6和炎症标志物水平与疼痛敏感性呈正相关，在疼痛反应的发生和维持中扮演了促进的作用。
TCZ以剂量依赖的模式与可溶性IL-6受体结合，当其血药浓度达到4 mg/mL时竞争性抑制IL-6与其可溶性受体结合，从而阻断了促炎的反式信号通路、发挥抗炎作用。此外，长期应用TCZ可能抑制Th17细胞的发育，同时诱导调节性T细胞，导致血清IL-6水平下降[8]。
根据上述IL-6信号通路引发炎症和疼痛的机制，我们推测，起初几次输注TCZ后，其血药浓度尚未达到稳定的水平，致使IL-6依然可以通过与其可溶性受体的结合而发挥促炎作用，甚至可能通过复杂的细胞因子信号通路导致细胞因子失衡、IL-6水平进一步升高，从而诱导疼痛反应产生。UDA等[6]在RA患者中也发现，首次输注TCZ后4周，发生“非风湿性关节痛”的患者其DAS28评分水平和血清IL-6水平显著高于未发生疼痛的患者组。而且，TCZ可能通过某些机制导致中性粒细胞活化，这也可导致疼痛的发生。
然而，由于没有检测TCZ前后血清中IL-6水平，因此TCZ后TA患者的疼痛是否与I
L-6水平相关尚不明确，需要今后进一步的研究。本报道有3个不足之处：①所报道的病例数太少；②观察期过短；③除临床表现及主要的炎性指标外，缺乏TCZ前后相关血清及组织中细胞因子的检测。今后需要纳入更多类似的病例，并进行深入的基础研究以探讨其可能的发生机制。
【相关文献】dmso
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