人类九大衰老生理的特征（二）。TheHallmarksofAging
续篇 （二）
这九项特征为：基因组失稳（genomic instability）、端粒损耗（telomere attrition）、表观遗传学改变（epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（loss of proteostasis）、营养素感应失调（deregulated nutrient sensing）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（cellular senescence）、干细胞耗竭（stem cell exhaustion）和胞间通讯改变（altered intercellular communication）。目前面临的重要问题是，揭示上述特征之间的关联性以及各自对衰老的相对贡献度，最终目标是确定药物干预的靶点，以改善人类衰老进程中的健康水平并最大程度地避免副作用。 六，线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）
伴随细胞和机体衰老，呼吸链效率趋于降低，由此电子漏增加，而致ATP生成减少（Green et al., 2011）（图4B）。长期以来，一直有关于线粒体功能障碍与衰老之间关系的猜测，然而阐明其细节仍然是衰老研究中的重大挑战。餐饮业和集体用餐配送单位卫生规范
珍妮特 李
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衰老的线粒体自由基理论认为，衰老过程中发生进行性线粒体功能障碍，会增加ROS生成，后者反而会进一步导致线粒体功能恶化和细胞整体损害（Harman, 1965）。大量资料支持ROS在衰老中的作用，本文聚焦于近5年来的进展，这些研究正促使研究者对衰老的线粒体自由基理论予以重新评价（Hekimi et al., 2011）。意外发现，酵母和线虫ROS增加反可延长其寿命（Doonan et al., 2008; Mesquita et al.,2010; Van Raamsdonk and Hekimi, 2009）。上述发现产生了特别的影响，而与此类似，通过基因操作使小鼠增加线粒体ROS生成和氧化损伤，并不会加速衰老（Van Remmen et al., 2003; Zhang et al., 2009）。抗氧化防御能力增强的小鼠，则未显示寿命延长（Pérez et al., 2009）。最后，通过基因操作仅损伤线粒体功能而不增加ROS生成，即可加速衰老（Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010;Kujoth et al., 2005;Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008）.）。上述资料及其他研究为重新探讨ROS在衰老中的作用铺平了道路（Ristow and Schmeisser, 2011）。实际上，平行且独立于针对ROS损伤效应的研究，在胞内信号转导领域已积累的坚实证据证实，ROS可细胞的启动增殖和存活反应，以应对生理信号和应激状态（Sena and Chandel, 2012）。与AMP或NAD+的概念相类似（见“营养素感应失调”）， 以上两方面的证据可统一描述为，ROS可作为应激诱导的存活信号。从这个意义上来讲，ROS的初始效应或为激活代偿性稳态反应。伴随时序年龄的进展，细胞应激和损伤程度加剧，而ROS水平亦平行增加，以试图保持细胞存活。一旦超过某一阈值，此水平的ROS则不再具有保持稳态的作用，最终加剧（而非减轻）增龄性损伤（Hekimi et al., 2011）。由此，这一概念框架即可协调ROS对衰老有“正面效应”、“负面效应”或“中性效应”等表面矛盾的证据。
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线粒体完整性及其生物合成
线粒体功能障碍可单独促进衰老（独立于ROS），正如针对DNA聚合酶γ缺陷小鼠的研究所见（Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010）（见“基因组失稳”）。该研究的发生机制涉及多个方面：如线粒体缺陷导致其为应对应激反应而发生渗漏的可能性增加，从而影响细胞凋亡的信号转导（Kroemer et al., 2007）；或是线粒体缺陷促进ROS介导和/或通透性易化的（permeabilization-facilitated）炎性体（Inflammasome）激活（Green et al., 2011）并且，线粒体功能障碍可通过影响线粒体外膜与内质网之间的界面，从而直接影响细胞信号转导和细胞器之间相互应答（cross-talk）（Raffaello and Rizzuto, 2011）。
另有多重机制亦会共同导致线粒体生物能量的生成效率降低，其中机制之一即是线粒体的生物合成减少，如端粒酶缺陷小鼠在端粒损耗表现之外，还可继发p53介导的PGC-1α和PGC-1β抑制（Sahin and DePinho, 2012）。在野生型小鼠的生理性衰老过程中，亦可发现其线粒体功能减退，而通过激活端粒酶则可部分逆转之（Bernardes de Jesus et al., 2012）。SIRT1亦能够调节线粒体的生物合成，原因即在于其可影响到与转录共激活因子PGC-1α相关的过程，或通过自噬清除损伤的线粒体。作为线粒体中主要的去乙酰化酶（Lombard et al., 2007），SIRT3可靶向与能量代谢（包括呼吸链、三羧酸循环、酮体生成和脂肪酸β-氧化）相关的多种酶类（Giralt and Villarroya, 2012）。而通过去乙酰化锰超氧化物歧化酶（线粒体主要抗氧化酶），SIRT3亦可直接控制ROS的生成速度（Qiu et al., 2010; Tao et al., 2010）。总之，上述结果可支持以下观点：即端粒和sirtuins可控制线粒体功能，从而发挥对抗增龄性疾病的作用。
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其他导致线粒体生物能量不足的机制还包括，mtDNA突变和缺失的累积、线粒体蛋白氧化、呼吸链（超级）复合体大分子组装失稳、线粒体膜脂质成分改变、分裂和融合失衡所致线粒体动力学改变、线粒体自噬（靶向缺陷线粒体、降解蛋白质的细胞器特异型巨自噬）质控缺陷等（Wang and Klionsky, 2011）。而线粒体生物合成减少及缺陷线粒体清除
不足，会导致其损伤累积和更新减少，共同促进衰老的进展（图4B）。
有趣的是，耐力训练和隔日禁食可避免线粒体变性，从而改善健康寿命（Castello et al., 2011; Safdar et al., 2011）。有推测上述良性效应的原因在于，耐力训练和禁食可作为强有力的触发因素，至少在部分程度上诱导自噬的发生（Rubinsztein et al., 2011）。当然，自噬诱导可能并非健康生活方式延缓衰老的唯一机制，因为通过精细的DR食谱，其他长寿通路亦可能被激活（Kenyon, 2010）。
线粒体毒物兴奋效应
衰老过程中发生的线粒体功能障碍亦与毒物兴奋效应（hormesis）有关，近期已有多项的衰老研究聚焦于这一概念（Calabrese et al., 2011）。按照这一观点，经少量毒物处理后会促发良性代偿反应，并强于其诱发损伤后的修复反应；这样与损伤开始前状态相比，最终的细胞适应性反而更优。因此，虽然严重的线粒体功能障碍是致病性的，但轻微的线粒体呼吸缺陷则可延长寿命，这可能是源于毒物兴奋效应（Haigis and Yankner, 2010）。毒物兴奋效应可能启动线粒体的对抗反应。在线虫，该反应既可见于有线粒体缺陷的组织，还可能见于较远组织（Haigis and Yankner, 2010）。强烈证据显示，某些复合物（如二甲
2018年中央一号文件全文双胍、白藜芦醇）具有轻微的线粒体毒性，能够通过增加AMP水平和激活APMK而诱导低能量状态（Hawley et al., 2010）。重要的是，二甲双胍通过诱导代偿性应激反应而延长线虫寿命，是经由AMPK和抗氧化主要调节因子NRF2介导的（Onken and Driscoll, 2010）。近期研究还显示，二甲双胍延缓线虫衰老，亦源于其破坏肠道微生物组的叶酸和甲硫氨酸代谢（Cabreiro et al., 2013）。而就哺乳动物来讲，自生命早期即开始应用二甲双胍，亦可延长小鼠寿命（nisimov et al., 2011）。而对于白藜芦醇以及sirtuin激活剂SRT1720，有确切证据显示，二者可通过依赖于PGC-1α的方式对抗代谢损伤，并改善线粒体呼吸（Baur et al., 2006; Feige et al., 2008;Lagouge et al., 2006; Minor et al., 2011），不过白藜芦醇在正常饮食情况下并不能延长小鼠寿命（Pearson et al., 2008;Strong et al., 2013）。有报道指出，PGC-1α过表达延长果蝇寿命与改善线粒体活性有关，该研究进一步支持了PGC-1α在衰老中的作用（Rera et al., 2011）。最后，通过基因过表达线粒体解偶联蛋白UCP1，或应用化学解偶联剂2，4-二硝基苯酚（2-4-dinitrophenol），所导致的线粒体解偶联均可延长果蝇和小鼠寿命（Caldeira da Silva et al., 2008; Fridell etal., 2009; Gates et al., 2007; Mookerjee et al., 2010）。
总结
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线粒体功能对衰老进程有着复杂的影响。线粒体功能障碍可加速哺乳动物衰老（Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al.,2004; Vermulst et al., 2008），但尚不明确是否可通过改善线粒体功能（如通过线粒体毒物兴奋效应）延长哺乳动物寿命，不过在这方面已有证据提示存在这种可能性。
七，细胞衰老（cellular senescence）
细胞衰老可定义为细胞周期的稳定性中止，并伴随表型的固定化（Campisi and d’Adda di Fagagna, 2007; Colladoet al., 2007; Kuilman et al., 2010）（图5A）。该现象最早由海弗利克（Hayflick）对人成纤维细胞进行连续传代培养时加以描述（Hayflick and Moorhead, 1961）。而今，已知海弗利克所见到的细胞衰老现象由端粒缩短所致（Bodnar et al., 1998），尚有其他衰老相关刺激可诱发细胞衰老，且独立于上述端粒过程。最值得注意的是，非端粒性DNA损伤和INK4/ARF位点脱抑制（derepression）（两者随时序年龄而渐进性发生），亦能够诱导细胞衰老（Collado et al., 2007）。衰老组织中衰老细胞的累积程度，一般可通过替代性指标（如DNA损伤）来推断。某些研究直接采用细胞衰老相关β-半乳糖苷酶（SABG）来测定组织中的细胞衰老程度（Dimri et al., 1995）。值得注意的是，
通过对小鼠肝脏SABG和DNA损伤进行精细的量化平行分析，所获取的比较数据显示，青年小鼠肝脏中衰老细胞所占比例约为8%，而在老年小鼠约为17%（Wang et al., 2009）。在小鼠的皮肤、肺脏和脾脏亦有类似结果，但在其心脏、骨骼肌和肾脏中则未见类似改变（Wang et al., 2009）。基于这些数据，显然可知老年生物体出现细胞衰老并非所有组织的普遍特征。就衰老的肿瘤细胞而言，其受到严格的免疫监视，并可通过细胞吞噬作用而被有效清除（Hoenicke and Zender, 2012; Kang et al.,2011; Xue et al., 2007）。确定无疑的是，衰老过程中衰老细胞的累积程度，能够反映衰老细胞产生速度和/或其清除速度（如免疫反应减弱所致）。
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