案例分享基因检测辅助诊断罕见病——糖原累积病II型临床信息：患者，男性，1岁；精神运动发育迟缓（待查），先天性肌病。（家属提供的临床信 息资料显示目前诊断：1.线粒体脑肌病（可能）2.Ⅱ型糖原累积症（可能）3.心肌致密化不全4.轻
度脑白质营养不良）
检测内容：全外显子测序
本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%
以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺 失（INDEL）等突变类型。
检出3个匹配受检者临床表型的基因变异：
1. GAA基因c.C1935A:p.D645E和c.G1327T:p.D443Y复合杂合变异
注：“.”：无提示；蛋白预测软件结果：“D”：可能有害；“A”：已知有害；人频率：
gnomAD_exome_EAS；
①GAA基因关联疾病表型简介
GAA基因编码α-1,4-葡糖苷酶，是参与细胞液泡内糖原降解的溶酶体酶。匹配受检者临床表现
和家族史，OMIM收录该基因关联疾病表型为：
注：“AR”：常染体隐性遗传。
信息参见：
/entry/232300
②变异解析
(1) 本样本中检出GAA基因c.C1935A:p.D645E杂合变异，已被ClinVar数据库收录为致病性变
异。多篇文献报道在糖原累积病II型患者中检出该变异[4,5]。
信息参见：
bi.v/clinvar/variation/4029/
(2) 本样本中检出GAA基因c.G1327T:p.D443Y杂合变异，目前未被ClinVar数据库收录。根据家
系一代验证结果(详见附录)，该变异与c.C1935A:p.D645E呈反式排列，符合常染体隐性遗传
模式。
(3) 根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定上述两个该变异均为可能致病性的变异。
2. ACTN2基因c.A287G:p.K96R杂合变异
注：“.”：无提示；蛋白预测软件结果：“T”：可能无害；“D”：可能有害；人频率：
gnomAD_exome_EAS；
①ACTN2基因关联疾病表型简介
ACTN2基因编码α-辅肌动蛋白，是一种肌动蛋白结合蛋白。匹配受检者临床表现和家族
史，OMIM收录该基因关联疾病表型为：
注：“AD”：常染体显性遗传。
信息参见：
/entry/612158
②变异解析：
本样本中检出ACTN2基因c.A287G:p.K96R杂合变异，目前未被ClinVar数据库收录。根据家系一
代验证结果(详见附录)，受检者及母亲样本均检出该变异。根据ACMG遗传变异分类标准与指
南，判定为意义不明确的变异。
3. 遗传咨询建议
①本受检者检出GAA基因c.C1935A:p.D645E和c.G1327T:p.D443Y复合杂合变异，关联糖原累
积病II型，常染体隐性遗传。受检者父亲为p.D645E杂合，母亲为p.D443Y杂合，杂合变异携
带者一般无疾病表现；但受检者父母再生育时，下一胎有25%概率同时遗传到上述两个变异而
导致疾病表现，建议行产前遗传咨询和产前诊断，或考虑胚胎植入前遗传学检测。
②本受检者检出ACTN2基因c.A287G:p.K96R杂合变异，关联扩张型心肌病1AA型伴或不伴左心
室心肌致密化不全，常染体显性遗传。该变异遗传自母亲，目前临床意义未明，建议受检者
母亲行心脏相关检查以进一步明确。
4 变异位点一代验证
①GAA基因c.C1935A:p.D645E
受检者：
结果显示该位点为杂合变异（GAA:NM_001079804:exon14:c.C1935A:p.D645E）
受检者父亲：
结果显示该位点为杂合变异（GAA:NM_001079804:exon14:c.C1935A:p.D645E）
受检者母亲：
结果显示该位点为野生型，无变异（GAA:NM_001079804:exon14:c.C1935A:p.D645E）
②GAA基因c.G1327T:p.D443Y
受检者：
结果显示该位点为杂合变异（GAA:NM_001079804:exon9:c.G1327T:p.D443Y）
受检者父亲：
结果显示该位点为野生型，无变异（GAA:NM_001079804:exon9:c.G1327T:p.D443Y）
受检者母亲：
结果显示该位点为杂合变异（GAA:NM_001079804:exon9:c.G1327T:p.D443Y）
③ACTN2基因c.A287G:p.K96R
设施农业受检者：
结果显示该位点为杂合变异（ACTN2:NM_001103:exon3:c.A287G:p.K96R）
受检者父亲：
DUTTAPHRYNUS MELANOSTICTUS结果显示该位点为野生型，无变异（ACTN2:NM_001103:exon3:c.A287G:p.K96R）
受检者母亲：
结果显示该位点为杂合变异（ACTN2:NM_001103:exon3:c.A287G:p.K96R）
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一、糖原累积病Ⅱ型
糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染体隐性遗传病。
GSDⅠa型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。
GSDⅠb型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现 GSDⅡ型是由GAA突变导致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型（infantile-onset pompe disease，IOPD）和晚发型（late-onset pompe disease，LOPD）。
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二、流行病学和外显率
GSDⅡ型致病基因GAA位于17q25.3，含20个外显子，基因突变可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障碍，贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过565种。
在国外，不同人种之间，GSDⅠ型总发病率约为1/100 000～1/20 000，Ⅰa型占80％；GSDⅡ型发病率1/100 000～1/14 000。约1/50 000。国内无准确的流行病学数据。
三、临床表现
GSDⅡ型婴儿型：根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高QRS波和短PR间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后1年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿期死于。
GSDⅡ型晚发型患者于1岁后起病，可晚至60岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突发起病。
寻圣诞老人四、辅助检查
1. 血清肌酶测定
血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸转移酶升高。2. 心脏检查
GSDⅡ型婴儿型患者均有心脏受累，晚发型患者心脏无明显受累。胸部X线检查可见心脏扩大，心电图提示PR间期缩短，QRS波高电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。
3. 肌电图检查
多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。
4. 肌肉活检病理检查
可见胞浆内大量空泡，PAS染糖原聚集，SBB染脂滴成分正常，溶酶体酸性磷酸酶染强阳性。肌肉活检常用于晚发型患者，具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。
5. GAA活性测定
外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行GAA活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片GAA活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。
6. 基因分析
GAA基因检测，检出2个等位基因致病突变有确诊意义。
五、诊断
糖原累积病的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。
对于1岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，应怀疑婴儿型GSDⅡ型。所有缓慢进展的肌无力患者均应考虑晚发型GSDⅡ型的可能。肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS染糖原聚集，SBB染脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。
外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养GAA酶活性明显降低有确诊意义。发现GAA基因2个等位基因致病突变也有确诊意义。
六、鉴别诊断
婴儿型GSDⅡ型应注意与心内膜弹力纤维增生症、GSDⅢ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎缩Ⅰ型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、Danon病、强直性肌营养不良、GSD（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型）等鉴别。
七、疾病管理
1. GSDⅡ型
①心血管系统：疾病早期表现为左室流出道梗阻，应避免使用及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如ACE抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。
②呼吸系统：积极预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气（CPAP）、双相或双水平呼吸道正压通气（BiPAP）。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气。
③营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。
④其他：运动和康复。麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆
碱。
2. 酶替代（ERT）
患者可使用rhGAA，剂量20mg/kg，每2周1次缓慢静脉滴注。婴儿型患者要尽早使用ERT，可以明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和（或）呼吸功能减退或CK升高，应尽早开始酶替代。
3. 遗传咨询
糖原累积病Ⅰ型和Ⅱ型均为常染体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。
八、诊疗流程八卦养生法
糖原累积病Ⅱ型号
参考信息：
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[1] Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.
[2] Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for
reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. 2017 Feb;19(2):249-255.
[3] 王秋菊, 沈亦平, 邬玲仟，等. 遗传变异分类标准与指南[J]. 中国科学：生命科学, 2017(6).
[4] Lin, C.-Y., Shieh, J.-J. Molecular study on the infantile form of Pompe disease in Chinese in Taiwan. Acta Paediat. Sin. 37: 115-121, 1996.
[5] Shieh, J.-J., Lin, C.-Y. Frequent mutation in Chinese patients with infantile type of GSD II in Taiwan: evidence for a founder effect. Hum. Mutat. 11: 306-312, 1998.
[6] 罕见病诊疗指南（2019年版）
[7]bi.v/books/NBK1261/
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