杨硕菲，周 迪，夏海燕，李宽钰*
（南京大学医学院，江苏省医学分子技术重点实验室，南京210093）
摘 要: 线粒体铁代谢的研究主要包括两个方面：1. 铁在胞质和线粒体之间的转运和调控；2. 铁硫簇和血红素在线粒体内的合成。目前关于线粒体铁的转入认为主要是与mitoferrin1/2（MFRN1和MFRN2）和ABCB10有关，运出可能与ABCB6和/或ABCB7有关，转运和调控的具体机制不是很清楚，推测与某种含有铁硫簇的信号分子有关。哺乳动物铁硫簇的合成可以发生在胞质和线粒体内，以线粒体为主；已知的与铁硫簇合成相关的蛋白达二十多种，其中FXN，ISCS，ISD11和ISCU被认为是核心组分。血红素的合成起始和终止发生在线粒体内，终止步骤为亚铁螯合酶将铁插入原卟啉IX，同时该酶活性又依赖于铁硫簇。因此，铁硫簇的合成与调控是线粒体铁代谢的核心，也是整个细胞铁运作的核心。 关键词：线粒体；铁硫簇合成，血红素，铁转运
Mitochondrial iron metabolism
Yang Shuo-Fei, Zhou Di, Xia Hai-Yan, Li Kuan-Yu*
（Medical School of Nanjing University, Jiangsu Key Laboratory of Molecular Medicine, Nanjing 210093）
Abstract: Two aspects of mitochondrial iron metabolism are included: 1. iron trafficking and communication between cytosol and mitochondria; 2. Iron-sulfur clusters (Fe-S) and heme biogenesis in mitochondria. Recent investigations have identified a host of mitochondrial proteins that may play roles in the homeostasis of mitochondrial iron. For instance, mitoferrins 1 and 2 (MFRN1 and MFRN2) and ABCB10 are thought to be involved in iron trafficking from cytosol to mitochondria, while ABCB 6 and学数学损伤大脑/or 7 are in reverse direction of iron trafficking. The detailed trafficking and regulation remain unknown, whereas it is suspected that a Fe-S protein as an iron sensor involved communication between mitochondria and extramitochondria. Mammalian Fe-S biogenesis is thought to occur mainly in mitochondria, as well as in cytosol. Totally more than 20 proteins are currently found to be involved in Fe-S cluster biogenesis, four of whi
ch, ISCS, ISD11, ISCU, and FXN, are considered to be core components of the machinery. Initiation and termination of heme biogenesis take place in mitochondria. And the last step is iron insertion into protoporphrin IX by ferrochelatase to form heme. Mammalian ferrochelatase activity is 2Fe-2S-dependent. Thus, Fe-S biogenesis and regulation play a vital role in mitochondrial iron metabolism and in whole-cell iron processing.
Key words: mitochondria, iron-sulfur cluster biogenesis, heme, iron trafficking
收稿日期：2012-01-
基金项目：国家自然科学基金（31071085）；教育部留学回国人员科研启动基金（第40批）
*通信作者：E-mail: ****************；Tel：025-8359-4765
铁是生命所必需的元素，然而游离的铁又具有毒性。细胞内过多的铁可诱导产生大量的活性氧(ROS，reactive oxygen species)给细胞带来致命性损伤[1]，所以铁在细胞内的代谢
是受到严格调控的。关于铁是如何被身体吸收和吸收的铁是如何被调控进入细胞内的问题本刊有专门的综述文章，在此不用累牍。铁进入细胞之后，将被运入线粒体，或储存在铁蛋白ferritin中[2]，或者通过细胞基底膜上的铁转运蛋白1 相东佛像艺术馆（Fpn 1, ferroportin 1）输出细胞外[3]。细胞内这一系列铁代谢过程都受到能与RNA结合的铁调蛋白1/2 (IRP1/2: iron regulatory protein 1 and 2)调控[4, 明星网5]，同时Fpn1还受到铁调素Hepcidin的调节[6]。
线粒体是细胞内铁代谢与各种代谢反应的中心场所，线粒体内各种铁代谢通路的紊乱会严重地影响到整个细胞的铁代谢以及能量代谢，从而导致各种疾病。随着铁在细胞质内和线粒体内各种代谢通路研究的逐渐深入，越来越多的研究者开始着眼于探索这两者之间的协同和交流关系。事实上，也必然存在铁在胞质与线粒体间的转运途径。铁被运入线粒体后，用于铁硫簇（Fe-S）和血红素（Heme）的合成。除线粒体本身对铁（包括铁离子、铁硫簇和血红素）的需求外，线粒体内的铁还以血红素和某种未知的形式运出，进入胞质以供利用[7]。随着对诸如弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FA）这样典型的线粒体铁代谢缺陷疾病的深入研究[8]，铁在胞质与线粒体之间的转运途径已经被证实存在，并由此提出了相关假说，但仍有很多问题亟待解决。
1 铁从胞质到线粒体的运输
从胞外通过转铁蛋白（Transferrin， Tf）和转铁蛋白受体（transferrin receptor 1， TfR1）途径吸收的铁一旦从内涵体中释放，大致有三个去处：1.储存在铁蛋白内备用[5, 9]；2.进入可螯合的不稳定铁池（labile iron pool， LIP），被细胞直接利用；3.进入线粒体（图1）。三处铁的利用似乎是相互平衡和制约的。与个体水平和细胞水平铁代谢的研究相比，亚细胞水平有关线粒体铁代谢平衡的研究却相对缺乏，这与线粒体是胞内铁最大的消费者的地位不相符合。铁在线粒体内的代谢包括有三：第一，它是血红素最终合成的唯一场所，第二，它是铁硫簇合成的主要场所，第三，部分铁还可储存于线粒体含铁蛋白（mitochondrial ferritin， mtFt）内[10]。虽然合成血红素和铁硫簇的分子途径基本明确，铁进入线粒体的途径却知之甚少，运出线粒体和被调控的机制了解得更少。最初人们把目光集中在LIP上[alp11, 12]。关于LIP的存在一直存有争议，前期支持的证据来自螯合剂能够捕捉细胞内潜在的铁[13, 14]；近期认为谷胱甘肽是结合铁的LIP的主要组分[15]。但是有人怀疑这些铁并非来自LIP，而是储存在细胞器内的一些铁[16]。铜是除铁之外的细胞内第二重要的金属。与铁一样，游离的铜对细胞来说是有毒的。它是通过与中介螯合物结合后在细
胞内转运的[17, 18]，即铜在细胞内的摄入，输出以及细胞器间的相互作用，都存在分子伴侣的介导[17-20]。所以对铁分子伴侣的研究也成为铁代谢研究的一个方向。Vyoral等[21]鉴定出一种高分子量中介物能够将其结合的铁传递给铁蛋白。最近，Shi等鉴定出一种铁分子伴侣蛋白PCBP1（poly(rC)-binding protein 1）能够将铁传递给铁蛋白[9]。
图1 铁在线粒体内外的主要分布
基于以上的思考和现有的研究结果，关于铁如何从细胞质转运进入线粒体内，研究者提出两种假说：一是由Ponka等[22]提出的绕过胞质内中介物，直接由内涵体将铁送入线粒体的
黄冈日报电子版“kiss and run”假说；二是模糊时间2002年在酵母菌中发现的Mrs3和Mrs4两种线粒体膜铁转运蛋白[23]，2006年在斑马鱼中发现其同系物mitoferrin-1和mitoferrin-2是线粒体膜上将铁运入线粒体内的转运蛋白的假说[24]。虽然早先的体外研究认为铁进入线粒体不需要ATP，线粒体的氧化还原势就足以促使铁进入线粒体[25]，但目前的研究更倾向于以上的两个假说。这两个假说提出之后，相关研究不断深入。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议