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1940年，Guichard等首次使用“副肿瘤”一词来描述一位子宫肿瘤患者由于肿瘤引起的多发性颅神经病。目前认为副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）是指由肿瘤分泌的功能性肽类、激素以及肿瘤与宿主间发生反应引起的疾病。当发生在中枢神经、周围神经、神经肌肉接头或肌肉时，称为神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。PNS常有肌阵挛，斜视性眼肌阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）和僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS），其中肌阵挛为其突出的临床表现。本文就几种副肿瘤综合征中的肌阵挛分类、机制、临床表现、电生理特点和特殊性等，综述如下。 1OMS中的肌阵挛
本病最早由英国学者Kinsbourne在1962年第一次详细描述并报道，故又被命名为Kinsbourne脑炎。该病的主要临床特征为不自主、快速无节律、冲动性、多方向的双侧眼球异常运动，常波及眼睑、颈部、上肢及躯干，同时并发全身性肌肉抽搐。
1.1 流行病学
肌阵挛是OMS的主要临床表现形式和诊断依据，但OMS的病因并非全因恶性肿瘤引起，可能还与感染有关。在儿童中，OMS的副肿瘤性病因约占50%，多为神经母细胞瘤；成人中，副肿瘤性病因约占60%，主要为小细胞肺癌和乳腺癌。Klaas等回顾性分析了美国梅奥医学院临床中心2000-2012年诊断为OMS的21例成人患者，平均年龄47岁（27-78岁），10例男性，11例女性。其中副肿瘤性占14%，为主要病因，确诊为恶性肿瘤者共有3例（乳腺癌2例、小细胞肺癌1例），其余原因为感染。Singhi等报道了11例印度OMS患儿，平均年龄为1.5岁（1-13岁），男女比例为5：6，4例患儿发现了神经母细胞瘤。Pang等组织了对美国20家儿科神经病学临床中心进行OMS发病率的前瞻性研究，他们发现每年美国确诊为OMS儿童新发病例约为0.18/1000000。神经母细胞瘤诊断困难，所以儿童副肿瘤性OMS的实际发病率可能较文献报道中的数据高。
1.2 发病机制
免疫机制：副肿瘤性OMS所致肌阵挛的主要机制可能与自身免疫机制有关，免疫学研究发现肿瘤患者体内存在主要针对突触后膜上受体和细胞表面抗原的抗体。Singhi等研究发现儿童患者血液中的抗体靶点为小脑颗粒细胞和神经母细胞瘤细胞，抗体与靶抗原作用后， 可抑制细胞增殖且加速细胞凋亡，在抑制肿瘤细胞生长的同时直接损伤神经元，导致神经系统病征；Thumen等报道在部分伴有乳腺癌及卵巢肿瘤的成人患者体内检测出抗Ri抗体；Josephson等在皮肤鳞状细胞癌患者体内发现了抗神经元电压门控钙离子通道抗体（VGCC）；Simister等在1例伴有QMS及Lambert-Eaton综合征的小细胞肺癌患者体内也检测出了抗P/Q型电压门控钙离子通道抗体；Smith等及Kurian等则在OMS患者体内发现了NMDAR抗体。尽管所有特征性肿瘤神经元抗体都在副肿瘤性OMS中有过报道，但大部分患者（儿童或成人）抗体仍为阴性。Klaas等报道了21例OMS，所有患者的脑脊液（CSF）及血清学自身抗体检测均未发现任何抗体。Bataller等在一回顾性研究中分析了24例OMS患者的免疫学特点，其中10例为特发性OMS，14例为副肿瘤性OMS，但所有患者体内均未检测出任何肿瘤神经元抗体，提示副肿瘤性OMS还有其它可能的机制。
神经递质：肌阵挛的病理生理涉及一系列脑内神经递质异常，Fernandes等发现用托吡酯一女性OMS患者有明显疗效，认为该综合征可能与小脑的谷氨酸γ-氨基丁酸（GABA）兴奋抑制功能失调有关。谷氨酸脱梭酶（GAD）是脑内GABA的合成酶，它催化谷氨酸盐脱梭成GABA。Bhandari等报道了OMS伴有抗GAD抗体，说明与GABA能抑制系统有关。GAD抗体能直接破坏GABA聚集，导致GABA能抑制作用减低。还有学者通过
病理学和fMRI研究认为OMS中的肌阵挛主要是由于GABA能神经元作用降低导致小脑顶核的脱抑制所致。金华税案
1.3 肌阵挛的临床特点
OMS为亚急性或急性起病，眼球阵挛，头面部、躯干、四肢肌阵挛，伴有睡眠障碍、行为改变和共济失调等。
OMS中的肌阵挛解剖学起源为皮质下，包括脑干及小脑，这类肌阵挛多为间歇性发生，可有或无节律性，发生部位可以累及脸部、眼睑、头、颈、肢体、手指及躯干，肌阵挛可以被运动、意志、声觉、视觉刺激诱发，也可以因哭笑、兴奋等情绪或精神压力所恶化，且大部分肌阵挛岀现在直立或坐立。
1.4 神经电生理特点
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肌电图（EMG）：OMS肌阵挛属皮质下肌阵挛，因此，在EMG上肌电爆发持续时间较皮质性肌阵挛时间长，但通常也＜100ms，且放电起始部分没皮质性肌阵挛那么陡直。当EMG上出现有节律的运动单位集团时提示病变部位可能包括小脑。体感诱发电位（SEP）
一般不引起巨大的反应电位。
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脑电图（EEG）：大部分OMS患者的EEG无明显异常。当患者伴有癫痫发作或脑病时可在EEG上观察到痫样放电或阵发性慢波。
脑电背景活动平均技术（EEG back-averaging）：此方法是同时记录肌电图-脑电图（EMG-EEG），帮助了解肌阵挛的起源。OMS患者的EMG-EEG同步扫描多提示两者无明显相关，即检测到在肌肉运动前无皮质电活动。
1.5 与肿瘤的关系
副肿瘤性OMS在成人常伴有乳腺癌和小细胞肺癌，儿童中常伴有神经母细胞瘤。还有恶性黑素瘤、卵巢癌、阴道恶性肿瘤、卵巢未成熟畸胎瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等肿瘤引起OMS的相关报道。除了恶性肿瘤外，良性肿瘤也可能引起副肿瘤性OMS，Van Diest等就报道过1例中年女性患神经胶质瘤后出现OMS者。
1.6 肌阵挛的
主要针对原发肿瘤进行手术及放化疗；其次为免疫，包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、促肾上腺皮质激素、利妥昔单抗等，对神经系统症状的缓解可能有一定疗效。
因为OMS中的肌阵挛起源于皮质下，所以在这类肌阵挛中，标准的抗癫痫药无效，肌阵挛的控制主要还是免疫。其他的对症药物包括苯二氮卓类、丙戊酸、左乙拉西坦以及加巴喷汀。成人首推，儿童的肌阵挛有报道推荐用托吡酯、。
2SPS及其亚型中的肌阵挛
本病1956年首次被描述，由Moersch等报道了14例患者，这些患者都有波动性、进行性的肌强直并伴有病理性肌肉痉挛，以致步态异常、跌倒，类似木头人的表型，因此被命名为“stiff man syndrome”。SPS是一种自身免疫性疾病，常伴有抗GAD抗体，临床上以进行性肌肉僵硬、痛性痉挛，尤其累及躯干、四肢的近端肌肉为特征。进行性脑脊髓炎伴肌强直及肌阵挛（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）最早是由Campbell等在1956年报道了3例患者，表现为肢体及躯干强直，并伴有明显的肌阵挛和
自主神经功能障碍。PERM的症状与SPS相重叠，因此有学者把PERM归属于SPS的一个亚型，它除了表现为SPS的典型症状外，还有明显的对刺激敏感的肌阵挛、脑干功能和自主神经功能障碍。
2.1 流行病学
SPS属于罕见病，每年新发病例大约为（1-2）/1000000。大部分患者出现SPS的年龄为20-50岁，典型的SPS好发于女性，是男性患者的2-3倍。副肿瘤性SPS占所有的SPS比率不到10%。典型的SPS患者肌阵挛并不是其突出症状，很少有文献单独对SPS中的肌阵挛进行描述，可能是因为当SPS伴有明显的肌阵挛时诊断主要考虑PERM，所以肌阵挛还是主要出现在PERM的文献报道中。PERM患者都有明显的肌阵挛，其发生率是100%。
2.2 发病机制
SPS和PERM的肌阵挛属脑干性肌阵挛，从解剖学分析源于脑干网状结构。脑干的运动系统控制身体的轴性及肢体运动，它们与皮质下反射中枢紧密相连，因此，脑干性肌阵挛对刺激反射敏感，当听觉或身体上部的刺激（尤其是轻拍下颌、头以及压眶）都可能出现全
身性肌阵挛。但这种脑干反射引起肌阵挛的具体机制目前仍不清楚，可能与甘氨酸（Gly）与γ-GABA能神经递质有关。典型的僵人综合征（SPS）及其变异型（PERM）患者中常被检测出伴有针对谷氨酸脱羧酶（GAD）、GABAa受体、甘氨酸-α1受体（GlyR）的抗体网。Gly是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，它能与特定的突触后受体相结合，开启受体内部的通道，从而实施其抑制作用。GlyR主要存在于脊髓、小脑和脑干的尾侧。GlyR抗体针对甘氨酸受体后，打破了其抑制机制，导致SPS患者出现过度惊骇和肌阵挛抽搐。另一个假设主要是针对GABA能神经元，体内自身免疫可因干扰小泡胞吞作用，与突触蛋白结合，从而降低GABA能突触前抑制。副肿瘤性SPS含有一种代表性的抗体-Anti-amphiphysin antibodies（抗AMPH）。Pittock等总结了1990-2005年15年间梅奥诊所的12000例抗AMPH抗体阳性的患者，表现为神经病变和脑病，尽管不能排除是由于同时合并其他抗体而导致症状，但只有抗AMPH阳性的患者才以SPS和脊髓病变为唯一表现。其他肿瘤相关性抗体，如抗GAD和抗Ri（ANNA-2）抗体也被报道见于副肿瘤性SPS。六偏磷酸钠
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