雄激素受体与肝癌的研究进展
蔡灏 10210700082
摘要肝细胞肝癌是一种常见的恶性肿瘤。其中乙型肝炎病毒的慢性感染在肝癌的发展过程起着重要的作用。此外肝癌患者中男性的比例要明显高于女性, 【E1-Serag HB.Rudolph KL Hepatocelluar carcino ma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132 (7):2557.】此前研究人员一直致力于研究雄性激素与雌性激素在肝癌发生过程中的不同作用，近些年来，科学家发现是雄激素受体而不是雄激素可能在肝癌的发生过程中扮演着重要的角，本文以雄激素受体在肝癌研究中的进展做一综述。 关键词肝癌雄激素受体肝脏
1 雄激素受体的结构与功能
雄激素受体的基因位于X染体的q11-12区带，是单拷贝基因，总长度大于90kb，由8个外显
子组成。外显子1最大，编码受体N 端的残基可变性也最大。其N端结构与与雄激素受体的转录激活有关，该区域包含2种多聚体：多聚谷氨酸与多聚脯氨酸，之前研究表明他们在转录激活方面起着重要作用。外显子2和外显子3编码雄激素受体的DNA结合结构域，由68个氨基酸构成形成2个锌指结构，该区域高度保守。外显子4和外显子8编码雄激素受体的铰链区和配
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体结合结构域，该区域用以形成二聚体并与配体结合。【解芳,刘峻,张永莲.雄激素受体的作用机制[J].生物化学与生物物理学进展，1999, 20(2):101】雄激素受体在胞质中能与热休克蛋白（heat shock protei n, Hsp）结合，当雄激素受体与雄激素结合后，雄激素受体被激活并与热休克蛋白解离。雄激素受体进入细胞核，通过与靶基因上的雄激素反应元件的顺式作用增强子作用，从而在转录水平上调节基因表达。【Marschke KB, Tan JA, Kupfer SR, et al. Specificity of simple hormone respone element in androgen regulated gene[J]. Endrocrin e, 1995, 3(6): 819】雄激素参与了体内许多生长发育和代谢过程。近年来的研究显示，在一些非性激素靶组织的肿瘤中存在一定的性激素依赖性，如甲状腺癌、肺癌、脑瘤、胰腺癌、肠癌和肝癌等。随着研究的深入，现在能够对这种现象做分子水平上的解释，现在认为雄激素可以通过雄激素受体介导多种生理效应：a雄激素受体的N端具有某些
转录活化因子，可与c-fos、c-jun、ras等与细胞增殖与分化相关的基因相互调节，促进细胞增殖。b雄激素受体可以控制细胞的程序性死亡过程，导致转化细胞核肿瘤细胞生长优势。c通过刺激一些生长因子的表达而促进细胞增殖，如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子等；雄激素与雄激素受体结合后，通过旁分泌和自分泌使靶组织对生长因子的刺激更敏感，从而使细胞增殖旺盛。d调节与细胞周期有关的调节蛋白，促进细胞分裂，影响激素依赖性肿瘤细胞的增殖。中国宪政网
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2 雄激素受体与肝细胞肝癌的关系
正常肝组织，肝癌组织与癌周肝组织雄激素受体的表达水平是不同的，癌组织中雄激素受体的平均水平较高，癌周肝组织中雄激素受体水平次之，正常肝组织相较前二者雄激素受体的表达水平最低。Wang【Identification of Androgen Response Elements in the Enhanc e I of Hepatitis B Virus:A Mechanism for Sex Disparity in Chronni c Hepatitis B[J].Hepatology,2009,50(5):1392-1402】提到，他们实验中的雄性转基因鼠体内的HBV的DNA含量确实高于同组的雌性转基因鼠，这证实了临床的流行病学统计：男性HBV携带者通常含有更高的HBV的DNA含量。这促使他们针对HBV基因组中增强子1与增强子2区域进
行研究，它们的作用是在对雄性激素受体相互作用时，调节全局性以及暂时性的HBV转录以定位HBV与雄激素受体相互作用的元件。他们研究发现这个区域内的两个潜在的雄激素受体元件很有可能与HBV和雄激素受体的结合有关，因为这两个受体元件的突变明显降低了HBV与雄激素受体的结合活性。虽然HBV基因组中的其他区域也可能含有雄激素受体以及雄激素可能会调节HB V转录的mRNA的稳定性的可能性不能被排除，这两个雄激素受体元件的突变显著降低了雄激素受体对HBVRNA的水平的影响这一事实支持了他们关于这两个元件就是负责转录调节的主要位点的观点。
3 雄激素受体与肝癌预后的关系
目前大多数的研究表明雄激素阳性的肝癌预后较雄激素阴性差。
Nagasue【Nagasue N,Yu L,Yukaya H,et al.Androgen and estrogen re ceptors in hepatoceller and surrounding liver parenchyma:impact on intrahepatic recurrence after hepatic resection [J].Br J Surg,1995, 82 (4) : 542.】报道雄激素阴性肝癌患者手术5年生存率为55%，然而雄激素阳性患者5年生存率则为0。但是在wang的一篇论文中【A G Wang,K Y Lee,S Y Kim,et al.The expression of estrogen recept ors in hepatocellular carci
noma in Korean patients[J]】调查了韩国3 2名（9女，23男）肝癌患者，分别取肝癌和癌旁组织，用实时定量PCR的方法分析雄激素的表达情况，结果所有的64个标本均表达雄激素受体，不受性别、病毒感染以及肿瘤和癌旁组织等因素的影响，并且表达量上也无明显差别。此外，32名患者中，已有7人生存期超过5年。
4 肝癌的抗雄激素
目前很多学者都认为肝细胞肝癌是雄激素依赖性肿瘤。雄激素之前一直被认为是导致核促进肝癌发生发展的因素之一【De Maria N, Manno M,Villa E.Sex hormones and liver cancer[J]．Mol Cell Endo crinol，2002，193(18)，59．】。Tanaka等【Tanaka K，Sakai H，Has hizume M，el a1．Serum testosterone：estradiolratio and the develo pment of hepatocellular carcinoma among male cir-rhotic patients (J]．Cancer Res，2000，60(18)：5106．】对46名由HCV引起的肝硬化男性患者进行前瞻性研究。检测了在血清中睾酮、游离睾酮和雌二
醇的含量，发现雄激素水平的上升、雌激素水平的下降可以促进HC C的发生，肝硬化患者高雌激素可以降低肿瘤发生的危险性。认为升高的睾酮与雌二醇比例以及降低的雌激素水
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平可以预测HCC的发生。因此HCC的抗雄激素从理论上说应该有效。但结果却不令人乐观。Chao等【Chao Y，chan WK，Huang YS，et a1．Pha se II study of flutamide in the treatment of hepatocellular carcinom a [J]．Cancer，1996，77(4)：635．】对32例无法手术切除的HCC患者应用抗雄激素化合物氟它胺，750 ng／d，8周，结果却发现该化合物对HCC的大小无影响。
因此，已有科学家开始针对雄激素受体而不是雄激素与肝癌致病性的关系进行研究。Ma等【Weng Lung Ma，Cheng Lung Hsu，Mi ng Heng Wu，et al. Androgen Receptor Is a New Potential Therape utic Target for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma[J]. Gastro enterology，2008;135:947–955】的研究显示雄激素受体在男性患者和女性患者的正常肝组织中都是正常表达的，但是在肝癌组织和癌旁组织中是过量表达的。他们采用了缺少肝雄激素受体的小鼠进行动物活体实验并采用了在人肝细胞肝癌细胞株中转染了雄激素受体siRN A的方法证明了是雄激素受体而不是雄激素在肝细胞肝癌的发生发展过程中扮演者重要的角
总之，对于肝癌和雄激素受体AR的关系，还有待于我们进一步
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研究，相信在不久的将来内分泌也将成为肝癌的一个重要手段。
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