创伤性脑损伤后脑回路紊乱的监测方法：临床前研究前沿 体系结构设计葛成龙 赵春光 翻译 马新华 校对壶奥
摘要:轻度创伤性脑损伤(TBI)常引起病理生理损伤，表现为急性和慢性神经功能障碍。在试图修复和重新连接中断的回路以弥补传入和传出连接缺失时，产生了错误回路，并导致神经功能缺陷，包括脑震荡后的症状。TBI诱导的生理和代谢上的病理改变了与行为相关回路功能相关的神经元的结构和功能。复杂的神经处理过程在某种程度上主要是由调节性神经递质系统所介导的回路控制的，在受伤后，信号通路可能受到急性或慢性的破坏，因此成为的主要靶点。通过时间和空间分辨率增强技术在实验模型中监测神经递质信号，可以记录行为相关回路中的体内细胞外神经递质信号。在这里，我们回顾了TBI文献中的临床前证据，这些证据提示了神经递质改变在神经回路导致了急性期和慢性期的神经缺陷的作用，以及为体内神经化学监测而开发的方法。耦合创伤性脑损伤模型证明慢性行为异常与体内实时监控神经递质技术能够直接描述和量化神经递质信号，并对研究行为和信号通路的方法有直接影响。 关键词:创伤性脑损伤;神经递质;回路;行为;发病率;电化学;谷氨酸;多巴胺;脑震荡后症状;微生
物医患法律关系
简介:轻度创伤性脑损伤的急性慢性缺陷
雷锋精神伴我成长创伤性脑损伤(TBI)在全美有超过250万人，是造成非致命伤害的主要原因。在急诊科报告的TBI患者中，75%以上被诊断为轻度TBI。轻度创伤性脑损伤被定义为由于外部物理力量对头部的机械作用导致短暂的意识丧失或精神状态改变(撞击后30分钟格拉斯哥昏迷评分为13-15分)而不造成组织损伤的急性脑损伤。
创伤性脑损伤可分为局灶性损伤和双侧损伤。局灶性脑损伤常出现颅骨骨折、脑内及硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血等明显损伤，颅内压明显升高。TBI是快速旋转和/或线性加速和减速力造成的神经和血管结构广泛损害的结果，影像学研究未发现明显的病理损伤。对人和动物的研究已经表明主要为神经病变、微血管破裂、白质损伤和轴突断裂。生物力学的力量主要导致代谢失调，离子通道失衡和血脑屏障(BBB)的破坏，进一步加剧了损害。由轴突损伤引起的白质损伤有可能切断大脑区域之间的神经元特异性传递，从而影响动物和病人的行为疾病。神经轴索损伤(DAI)是轻度创伤性脑损伤最早的病理特征，可能是决定长期预后的关键因素。病理生理级联包括继发性损伤，在原发损伤后几秒到几个月逐渐发展。
继发性损伤包括代谢和细胞紊乱，伴有神经递质释放紊乱(由机械脑组织变形引起)、氧化应激升高、自由基产生、炎症和细胞肿胀等神经代谢级联，重原发损伤，诱发行为/精神缺陷。这些急性病理紊乱与TBI的早期临床特征相关，可能导致长期损伤。重要的是，脑回路中断导致的广泛性脑损伤的发病机制的异质性和多样性，强调了考虑损伤的过程和发病率的重要性。
轻度TBI患者(20-50%)在伤后1个月内出现持续性疾病。患者通常在初始损伤后出现可持续数月的短暂症状如认知、思考、躯体和运动区域的脑功能受损。对患者进行的神经心理学测试和实验性创伤性脑损伤的神经病理评估显示，创伤后症状持续数月至数年，或症状持续时间多变的迟发症状并伴有主观症状。脑震荡后症状(PCSs)包括轻中度创伤性脑损伤患者报告的常见症状。PCSs以前的诊断是基于国际疾病分类(ICD)-10，或基于诊断和精神障碍统计手册(DSM)-IV标准为三个或以上多个领域的症状和问题，包括(1)头痛、头晕、全身不适和过度疲劳；(2)情绪和情绪变化，如易怒、抑郁和/或焦虑；(3)注意力不集中和记忆缺陷;(4)害怕永久性的大脑。据估计，目前有530万幸存者生活在PCSs中，这导致了残疾、日常生活活动障碍、妨碍伤后重返工作或可能使重返工作复杂化。持续和出现的PCSs的潜在机制可能是大脑回路的激活和功能受损的结果，这是对适应性或非适应性补偿的反
应。从这个角度来看，回路中断已经作为许多观察到的PCSs的潜在解释。PCSs的发展还受到几个因素的影响，这些因素包括但不限于个性、心理健康、身体健康、社会地位、性别、营养、酒精和神经活性物质（）使用等，这些因素也可能影响受伤后的康复率。这些损伤前的情况共同影响病人的康复和预后。
虽然脑白质断开是一种特征，是TBI机械性影响的结果之一，神经损伤可能反映功能障碍而不仅仅是神经损伤。最初的损伤和随后的损伤级联影响幸存的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的功能状态，以及涉及多个神经递质系统的代偿性改变，导致突触缺失，进而导致回路功能缺失。对神经回路的深入研究揭示了几个神经递质系统在解剖学上的独特变化，这些神经递质系统涉及神经动力学、突触功能、受体和转运体。通过电化学技术的应用研究各种神经递质信号，我们对疾病发生发展和恢复目标的理解可能会得到更新。
目前脑外伤的动物模型
随着动物模型的发展，对创伤性脑损伤的病理和病理生理学研究得到了迅速发展。到目前为止，动物模型复制了损伤类型，使我们更好的理解分子和细胞机制，神经缺陷以及可能的康复/神经保护策略。啮齿动物和非人灵长类的脑损伤模型简化了在人类中观察到的复杂人因工程
事件，同时持续而有力地重现了原发性和继发性损伤。此外，脑损伤模型还提供了评估可解读生物标记物的机会，这些生物标记物可以跟踪人类脑损伤的进展。
为了与弥漫性创伤性脑损伤的直接临床相关性，已经开发和修改了几种弥漫性损伤模型，包括液体冲击、重量冲击和爆炸损伤模型，以提供一个总结人类创伤性脑损伤特征的临床前平台。液体冲击损伤(FPI)通过开颅向完整的硬脑膜提供液体压力脉冲，开颅可位于脑的外侧或中央(双侧或混合性病理)。压力脉冲是一个变量，可以控制改变损伤的严重程度。中线(或中央)FPI主要用于产生双脑的DAI、出血和白质损害。与人类TBI相关，啮齿动物的中线FPI模型在研究弥漫性脑损伤的纵向病理生理学方面具有非常重要的价值。从FPI模型获得的大量信息已经阐明了与临床后果相关的神经生理学、神经病理学、神经影像学和行为表现等病理学问题。重量冲击可通过在有或没有开颅手术的情况下，在颅骨上诱导撞击加速度。受伤的严重程度可以通过改变重量和高度下降来调整。除了广泛的DAI模型诱导双侧神经元损伤，表现为出血，与人脑外伤相似。爆炸TBI模型是用、压缩空气和冲击波管中的气体来模拟军人中常见的爆炸伤害。该模型使用一个压缩驱动的激波管来诱发冲击波，产生一系列的反应，包括脑水肿、充血和血管痉挛。
在大多数的创伤性脑损伤动物模型中可以观察到行为改变，而行为分析的特性是理解神经系统影响行为表型的关键。其可作为以探讨功能和功能障碍的详细机制，通过各种行为范式特征的行为库类比急性和慢性后遗症的创伤性脑损伤幸存者。通过使用视频跟踪、自动记录和检测技术来记录和分析行为，这些检测提供了敏感、客观和可量化的行为测量。这些检测包括神经行为评估、探索行为、学习和记忆和感觉敏感性。这些行为模型具有高度的表面效度，其中动物可观察到的表现型再现了人类的TBI情况。
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