鸟的天堂课堂实录
黄禹菡 蔡君婷 翻译 赵双平 校对
关键词：褐脂肪组织，寒战，发热，下丘脑视前区，下丘脑，压力
摘要：维持体温平衡是中枢神经网络的一项重要功能。这需要复杂的行为调节和自主神经系统协调，以应对环境温度的挑战或能量动态平衡的降低，并支持免疫反应和许多行为状态。本综述概述了控制主要热效应器的中枢神经的解剖学、神经递质和功能关系，包括：皮肤血管收缩调节热量散失、寒战和用于产热的棕脂肪组织。调节这些温度效应器的核心体温调节网络由相互平行的中枢传出通路组成，这些通路共享一个共同的外周热感觉输入。阐明中枢体温调节的神经通路机制为探索其功能组织、阐明神经元相互作用的分子基础，以及发现调节体温和能量稳态的新方法提供了一个有用的平台。 1.简介
维持稳态是大脑最关键的功能之一，即维持内环境稳定，以支持细胞保持最佳功能，进而支持生命本身。哺乳动物的恒温（即维持相对恒定的核心温度，在大多数物种中约37◦C）需要
许多能自主调节的稳态变量的复杂协作。在稍低的环境温度中维持核心温度（TCORE）需要通过棕脂肪组织(BAT)和寒战产生更多的热量(生热作用)，这是能量稳态的一个重要因素：即我们从饮食中摄取的能量与通过“做功”和产热消耗的能量之间的平衡。需氧性的产热代谢会影响呼吸和酸碱平衡。BAT产热和肌肉产热所需的更多的血流，以及调节热损失的皮肤血流量的改变，都可能成为影响心血管稳态的重要因素。当环境温度高于TCORE时，蒸发散热是降低体温的唯一机制，其可严重破坏水平衡和渗透平衡。体温调节行为的执行（包括热舒适/不适和躯体运动控制系统的复杂整合）也会影响许多稳态系统。最后，向特定的行为状态的改变(例如，睡眠、心理应激、发热或脓毒症免疫反应、冬眠和饥饿)代表新的稳态的形成，即向新的、更合适的TCORE水平的转变，这些都是由温度效应器的活动所确定的。鉴于TCORE的保护作用和稳态的维持之间有复杂的内在联系，大脑中体温调节的主要整合部位（下丘脑的视前区，POA）与负责调节稳态的下丘脑相互接近就不足为奇了。本文综述了控制主要温度效应器体温调节的核心中枢神经回路和主要神经递质机制的研究现状。虽然支持本综述结论的大多数实验数据来自小型啮齿动物，但在成人中发现的代谢活跃的BAT储存库，以及寒战产热作用在人类寒冷防御中的突出作用表明，这一信息与人类TCORE的中枢控制也有关。
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可用反射模型反映TCORE的调节，包括作用于POA整合环路的反馈和前馈机制(图1)。TCORE的反馈感觉信号来自内脏、肌肉、脊髓和大脑中的温度感受器(图1)，并提供了对TCORE的综合评估。当检测到核心组织中的温度变化时，就会以负反馈方式(如通过增加TCORE以抑制发热和皮肤血管收缩(CVC))来激活热效应器反应，从而使TCORE恢复到最佳范围。
主要的体温调节前馈感觉信号来自皮肤中的冷热感受器，这些感受器受到环境温度和皮下温度的共同刺激。后者受到皮肤血流水平的强烈影响，使核心的温暖血液与周围环境进行传导接触。刺激皮肤温度感受器引起的反射性体温调节反应是抵御TCORE 免受潜在威胁的早期防线。为了完成这一过程，感觉刺激通过POA(图1)激活温度效应器来引发前馈反应，就像寒冷皮肤刺激产热和CVC的情况一样。当大鼠暴露在4℃环境中2小时，大脑温度没有改变，这一发现可解释前馈系统的重要性。
威武之师背后的财经密码多种非热信号可以通过影响核心温度调节网络来改变温度效应器的活动。最后，在某些生理情况下，核心体温调节系统的大量输入平衡点必须改变，以获得有益的、稳定的TCORE变化，例如，发热时TCORE升高以对抗感染(图1)，或饥饿、出血或冬眠期间TCORE降低以保存代谢资源。
传统上，中性温度是一个非常狭窄的环境温度范围，在这个温度条件下TCORE仅通过改变CVC的交感输出即可维持。低于中性温度时，寒冷防御机制募集(A)减少热损失的体温调节行为，(B)限制对环境的热损失并保存体内核心的热，以及(C)产热。代谢产热的主要来源是BAT，这主要是ATP合成和利用效率低下造成的，其交感神经输入为富含解偶联蛋白-1的线粒体提供燃料，将质子通量分流到产热中，并使骨骼肌寒战。高于中性温度时，热防御的效应器机制包括：(a)增加热量损失的体温调节行为；(b)皮肤血管扩张和内脏血管收缩从而增加皮肤血流量，以促进表面热量损失；以及(c)蒸发冷却(如出汗)。尽管中枢神经系统是重要的第一反应者，但控制和介导体温调节行为的机制仍未完全确定。此外，由于大多数中枢神经系统的研究对象都是带毛的啮齿类动物，它们不会通过出汗来调节体温，因此关于中枢神经系统调节蒸发冷却途径的信息很少。因此，我们的综述聚焦于中枢神经系统调节CVC、BAT和寒战产热的途径上。
2. 热传入信号
2.1 外周温度感受器
最近，由于已可使用遗传学的方法，我们在神经元热接收的分子基础方面取得了相当令人兴奋的进展，包括瞬时受体电位(Trp)家族阳离子通道在皮肤热感受器中的作用。冷感觉引起冷防御反应涉及TRPM8，这是一种阳离子通道，在轻度降温(<27原道n11◦C)时被激活，及薄荷醇，当应用到小鼠皮肤上时，它会引起BAT、寒战和CVC冷防御反应。TRPM8缺乏或阻断外周TRPM8通道会削弱自主神经和行为性冷防御反应，导致轻度低温。尽管TRPM8是环境低温感应器，但TRPM8基因缺陷小鼠轻微的冷防御表型表明，TRPM8缺失可能是一种相对有效的补偿机制，或者存在其他有助于体温调节的皮肤寒冷受体。
参与体温调节的皮肤热感受器更未阐明。TRPM2在初级躯体感觉神经元中表达，并被高温激活，TRPM2缺乏会损害对热环境温度的体温调节行为反应，但不会影响TCORE的昼夜波动。在TRPV1缺陷的小鼠中，TCORE的正常调节不支持由热、香草素或质子激活的TRPV1在体温调节中作为热受体的作用。尽管如此，TRPV1电导的调节(可能发生在影响核心体温调节网络的非热感觉神经元上)可以对温度效应器活动和TCORE产生显著影响。
盐酸芬氟拉明分布在腹部的内脏神经和迷走神经也含有冷热敏感纤维，表现出温觉特性，表达各种类型Trp通道的迷走神经传入神经元。凭借它们的定位，这种温度感受器可以向中枢温度调节网络提供与TCORE相关的反馈信号。然而，这种热敏信息在体温调节中的作用尚不清楚。骨骼肌也可能含有温度感受器，在运动过程中刺激外分泌出汗方面发挥重要作用。
2.2热传入通路对TCORE的调节
初级冷和热皮肤温度感受器突触位于脊髓和三叉神经脊束核中不同的躯体感觉背角神经元上，它们对无害的皮肤降温或升温做出反应，并向丘脑(即脊髓丘脑或三叉神经丘脑)和桥脑外侧臂旁核(即脊髓臂旁核或三叉神经丘脑)发出投射。这些脊丘皮质通路为感知、定位和辨别皮肤温度提供热传入信号。然而，由于脊髓丘脑皮质通路破坏且经过功能验证的丘脑损毁的大鼠对皮肤降温以及避寒和避热的体温调节行为表现出完整的BAT产热反应，可确定体温调节并不需要这一通路。
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另一方面，对环境温度变化的自主体温调节反应，包括皮肤降温引起的寒战和BAT产热，以及皮肤变暖引起的皮肤血管扩张，都需要通过脊髓臂旁通路将皮肤温度感觉信号传递到POA。事实上，双侧LPB受损或失活的大鼠在冷或热条件下都不能保护它们的TCORE，也
不能执行体温调节行为来避免无害的冷和热温度。总之，这些发现表明了LPB介导的温度感觉传递在体温调节中的重要性，并突出了丘脑和臂旁神经通路在传递皮肤温度感觉信号方面的分歧，它们分别驱动热感觉和温度调节。因此，调节上行的背角神经元活动不仅会影响我们对外周温度信号的感知（例如，你感觉如何？），还会影响我们对这些信号的自主和行为反应。
从背角到POA的皮肤温度感受器信号驱动前馈体温调节反应，与脑桥LPB中的各种未知输入整合在一起。在LPB神经元，背角神经元突触的轴突投射到视前正中核(MnPO)(图2)。在大鼠中，冷暴露(4℃)可激活下丘脑外侧的LPB-MnPO神经元(LPBel)，热暴露(36℃)可兴奋LPB-MnPO神经元的背侧(LPBd)，但这些神经元很少对伤害性刺激做出反应。温度敏感型脊髓背角神经元可能是谷氨酸能的，因为LPB中的谷氨酸受体拮抗剂消除了皮肤热感受器诱发的反应，而LPBel和LPBd中的谷氨酸受体刺激分别引起BAT发热和皮肤血管扩张，模拟了对环境降温和升温的体温调节反应。这些观察确定了LPB-MnPO神经元的两个神经元体：LPBel中的神经元传递无害的冷感，而LPBd中的神经元传递皮肤热感受器感受到的无害的热度。静脉注射TRPM8拮抗剂可以减缓LPBel中皮肤冷激活神经元的放电支持这一模型。
皮肤冷应性和热应性LPB神经元均表达转录因子FoxP2，半数皮肤热应性LPBd-POA投射神经元也表达前强啡肽，但不表达冷应性LPBel神经元。这些温度敏感型LPB基因标志物可能允许光学和化学选择性地控制冷和热传入通路。此外，LPB-MnPO神经元可能是谷氨酸能的，因为刺激LPB神经元引起的反应可通过拮抗MnPO中的谷氨酸受体而消除。在表达FoxP2的LPB神经元中，谷氨酸能神经元标记物而不是GABA能标记物的表达也支持温度敏感型LPB神经元的谷氨酸能表型。
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