•综述•
云雅君1王志仁1安会梅1张琪1马廷2赵文暄1王永前1杨甫德1
1北京大学回龙观临床医学院北京回龙观医院100096;2中国药科大学基础医学与临床
药学学院，南京210009
通信作者：杨甫德，Email:yangfd2002@ 163
【摘要】抑郁症是一种严重的慢性致残性精神疾病，其高患病率、高复发率、高致残率给社会和
家庭带来巨大的经济负担。越来越多的研究显示氨酸-犬尿氨酸代谢途径异常在抑郁症的病理生
理机制中可能具有重要作用。本文中系统的介绍了近年来氨酸-犬尿氨酸代谢途径及其代谢产物
在抑郁症中的相关研究，并梳理了基于该代谢途径的靶向药物潜在的抗抑郁效果，为探索抑郁症的病
因及发病机制提供一定的理论基础。
基金项目：北京市科技计划项目（Z171100001017021，Z17110000107022)；北京市医院管理中心
“登峰”计划专项(DFL20182001)
Advanced research in tryptophan-kynurenine pathway and its metabolites in depression
Yun Yajun1, Wang Zhiren1, An Huimei1, Zhang Qi1, Ma Ting2, Zhao Wenxuan1, Wang Yongqian1,
Yang Fude1
1 Peking University HuiLongGuan Clinical Medical School, Beijing HuiLongGuan Hospital, Beijing
100096, China; 2School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University,
Nanjing 210009, China
Corresponding author: YangFude,Email:******************
【Abstract 】Major depressive disorder is a serious chronic and disabling mental disease,
which produces a tremendous family-society economic burden due to its high prevalence, high
recurrence rate, and high disability rate. Accumulating evidences demonstrate that abnormalities of
the kynurenine pathway may be implicated in the pathophysiology of depression. This review
systematically elucidates the role of tryptophan-kynurenine pathway and its bioactive metabolites in
depression and explains the potential treatment implications of targeted drugs based on kynurenine
pathway, which provides a certain theoretical basis for further exploration of the etiology and
pathogenesis in depression.
【K eywords】Kynurenine; Depressive disorder; Quinolinic acid; Neuroinflammation
Fund program: Beijing Municipal Science and Technology Project (Z171100001017021,
Z17110000107022); Beijing Hospitals Authority Ascent Plan (DF20182001)
抑郁症为常见的精神障碍疾病，其终生患病率为l〇%~
。目前全球约3.5亿抑郁症患者，根据伤残调整寿命 年，预计2030年抑郁症将上升至世界首位负担疾病[2]。目前，对于抑郁症的病理生理机制尚未完全阐明，普遍公认的病因假说包括单胺假说、慢性炎症假说、下丘脑-垂体-肾上 腺轴假说等[3_5]。近半个世纪以来的抗抑郁药的研发多围绕单胺假说开展。SSRIs等抗抑郁药因其良好的耐受性而 成为目前临床的一线药物，然而在缓解症状方面早期
DOI： 10.3760/cma.jl 13661-20200622-00293
收稿日期2020-06-22 本文编辑高宿蕾
引用本文：云雅君，王志仁，安会梅，等.氨酸-犬尿氨酸代谢途径及其代谢产物在抑郁症中的研究进展 [J].中华精神科杂志，2021，54(3): 233-238. DO I:
10.3760/cma.jl 13661-20200622-00293.
抗抑郁药（如单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药等）存在 明显优势。SSRIs等抗抑郁药2~4周或更久起效存在疗效 延迟，甚至在早期可导致自杀风险增加，这显著影响了 的依从性|61。目前，抗抑郁尽管取得了一定的成效，但仍有20%~30%的患者无效或效果欠佳，属于难 治性抑郁症1461。另外,50%左右的抑郁症患者可能经历疾 病的慢性化及病程的反复化。显然，抑郁症作为一种基因-环境相互作用的异质性疾病，基于现有理论背景及假说 基础指导的抗抑郁难以取得令人满意的疗效。因此，探索抑郁症的病理机制，提出新的研究耙点对于改善抑郁 症疗效及预后十分必要且迫切。
近年来，氨酸-犬尿氨酸代谢途径(tryptophan-kynurenine, TRP-KYN)的异常改变作为抑郁症的发病机制之一受到广泛关注有研究提示抑郁症患者外周或中枢犬尿氨酸代谢产物水平存在异常。1项针对 罹患抑郁症高风险人的随访研究显示犬尿氨酸代谢产物 显著改变，并且与抑郁发作及症状严重程度明显相关[5]。在抑郁缓解期或抗抑郁显效的患者中TRP-KYN趋向 生成具有神经保护性作用产物的代谢分支t«i。因此，犬尿 氨酸代谢产物水平异常可能与抑郁症的发生发展及转归相 关。理论上，对于TRP-KYN的调节可能会出现良好的抗抑 郁效果，基于该代谢途径的一些酶或受体调节剂已经在许 多动物实验中得到验证。有研究表明，传统中草药也能够 通过抑制TRP-KYN相关代谢酶、抗炎、抗氧化等作用改善 抑郁症状。另外，犬尿氨酸通路相关代谢酶的基因多态性 可能成为抑郁症的
潜在粑点。本文中将综述TRP-KYN及其代谢产物异常与抑郁症的相关研究，为探索 抑郁症神经生物学机制及其有效防治提供相关参考。
一 'TRP-KYN
氨酸是一种必需氨基酸，除参与蛋白质的生物合成 外还是许多生物活性物质的前体。氨酸参与2种重要的 生物合成途径：（1)神经递质5-HT的合成；（2)犬尿氨酸以 及一系列下游代谢产物的合成，包括犬尿酸（kynurenic acid )、唾啉酸（quinolinic acid)等。犬尿氨酸的合成是TRP-KYN的第一步也是限速步骤，是在限速酶吲哚胺2, 3 双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase, ID0)或氣酸双 加氧酶（tryptophan dioxygenase, TD0)催化下形成的，前者 分布在全身各个组织细胞主要被促炎细胞因子诱导，后者 主要存在于肝细胞中被皮质醇诱导〜°]。犬尿氨酸代谢有 2个主要分支，其一，犬尿氨酸被优先转化为3-羟基犬尿氨 酸（3-hydroxykynurenine, 3-HK)或者邻氛基苯甲酸(anthranilic acid, AA)，前者被犬尿氨酸单加氧酶(kynurenine mono-oxygenase，KM0)催化，后者被犬尿氨酸酶催化。3-HK和AA又分别被酶解、羟化后生成3-羟基邻 氧基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid, 3-HAA) , 3-HAA 进 而被转化为喹啉酸，最终生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)参与氧化还原反应及一系列能量代谢，剩余的犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine aminotransferase, KAT)作用下生成犬
尿酸。
犬尿氨酸因在TRP-KYN的核心位置而越来越受关注。有研究者认为犬尿氨酸作为芳烃受体的激动剂可以起到抗 炎作用，或者作为潜在的内源性抗氧化剂具有神经保护作 用。犬尿氨酸可诱导氧化应激，有致焦虑等神经毒性作 用[11]。另外，犬尿氨酸并无生物活性，作为氨酸分解代谢 的中间产物在体内迅速降解为下游代谢产物，不产生累积 效应。
3-HK和3-HAA是自由基生成物，通过生成羟自由基及 过氧化氢等自由基提高机体氧化应激水平，从而诱导细胞 凋亡程序，因此被认为具有神经毒性。这可能与抑制电子 传递链复合物以及损伤线粒体功能有关，而氧化应激与线 粒体功能损伤参与一系列中枢神经系统疾病的病理过程。有研究者在抑郁症患者中观察到AA水平的升高，并且提出 AA可能作为评估抑郁症患病风险的有效预测因子w。但 是目前关于AA的具体作用机制尚不明确。
犬尿酸作为N-甲基D-天冬氧酸（N-methyl-d-asparate，NMDA)受体的抑制剂，同时能够变构调节a-7烟碱乙酰胆 减受体（alpha7 Nicotinic acetylcholine receptor, a7nAChR)，通常被认为具有神经保护作用和抗惊厥作用[91。高浓度下 犬尿酸是离子型谷氨酸受体拮抗剂，与NMDA受体上的甘 氨酸位点有较强的亲和性，阻断兴奋性神经递质谷氨酸传 递。低浓度下与突触前膜a7nAChR结合抑制突触前膜谷氨 酸神经递质的释放。有研究显示犬尿酸能够激活孤儿型G 蛋白偶联受体（orphan G-protein-coupled receptors, oGPRs)，下行调节环磷酸腺苷浓度，并且抑制交感神经元和星形胶 质细胞上的钙离子通道，最终起到抗炎作用。另外，芳香烃 受体作为一种转录因子能够抑制免疫细胞释放炎症因子，
刮刀涂布
同时犬尿酸作为芳香烃受体激动剂，也能够诱导芳香烃受 体的抗炎作用。
喹啉酸作为NMDA受体激动剂，能够直接刺激突触末 梢释放谷氨酸，同时抑制星形胶质细胞对突触间隙谷氨酸 的再摄取[91，被认为具有神经毒性。喹啉酸诱导的NM DA 受体持续激活状态能够抑制脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的转录，导致 BDNF 表达 下降，进而诱发抑郁。除此之外，喹啉酸可以通过诱导星形 胶质细胞产生炎症因子从而加强炎症反应。喹啉酸还可通 过NMDA受体激活小胶质细胞，诱导神经细胞死亡。喹啉 酸还能通过促进活性氧中间体的产生诱导内源性抗氧化剂 的消耗，导致线粒体功能障碍和脂质过氧化而发挥神经毒 性作用。
TRP-KYN过程中产生许多副产物，例如黄尿酸和桂皮 酸，前者是由3-HK转氨基生成，后者是由2个3-HAA聚合 而来。有研究表明两者对脑功能和神经传递均有一定影 响，桂皮酸是代谢性谷氨酸受体4 (metabotropic glutamate，mGlu4)的激动剂，而黄尿酸则可能通过激活mGlu2和mGlu3介导一系列体内外反应[|2]。桂皮酸可能通过抑制免
疫细胞产生促炎因子而起到神经保护作用。但是目前对于
桂皮酸和黄尿酸具体的作用机制尚未阐明。
二、TRP-KYN与抑郁症
1. 神经炎症参与调控TRP-KYN: TRP-KYN受免疫反应 的严格调控。其一，炎症因子调节代谢途径中的多种酶活
性。ID0是TRP-KYN的主要代谢酶，其活性受TNF-ct、
IL-6 JNF-7等多种促炎细胞因子调节〜3]。KM0是神经毒
性代谢产物合成的关键酶，小鼠脑中KM0转录增加与脑内
高水平的IL-1有关M。另外，INF-7、IL-6等促炎因子与
KM0表达及活性相关。其二，机体炎症水平上调诱导外周
犬尿氨酸大量通过血脑屏障进人中枢。有研究表明犬尿氨
酸、3-HK易于通过血脑屏障参与中枢犬尿氨酸代谢，而喹
啉酸、犬尿酸几乎不能透过血脑屏障。生理状态下，脑内犬
尿氨酸60%左右来源于外周。系统性炎症背景下血脑屏障
通透性增加，犬尿氨酸转运率明显提高，并且在小鼠中这种
转运率几乎达100%。
近年来，抑郁症的慢性炎症假说得到大量文献支持，该
假说中认为抑郁症是一种神经免疫性疾病，免疫系统的激
活在抑郁症发生发展中发挥重要作用。有研究显示抑郁症
患者普遍存在炎症水平升高h5]，同时有效的抗抑郁剂
能够改善炎症水平[16]；使用干扰素的乙型肝炎患者中
30%左右出现抑郁发作117]，并且环氧化酶抑制剂等抗炎制
剂的使用能够显著减轻抑郁症状；在风湿病、糖尿病等慢性
炎症相关疾病患者中共病抑郁症十分常见，也有前瞻性研
究表明基线的炎症水平与新发抑郁症之间存在正相关[|8]。
因此，探索炎症引发的TRP-KYN及其代谢产物水平的改变
参与抑郁症发病机制的研究受到广泛关注。
2. TRP-KYN异常与抑郁症密切相关：在炎症诱导的抑
郁症模型中TRP-KYN异常激活。在促炎因子诱导的小鼠
抑郁症模型中，注射抗炎药物米诺环素或者药源性抑制
IDO的表达，小鼠强迫游泳中的不动时间明显减少[1«。这
表明ID0活性与炎症相关的抑郁行为的产生有关。同样，
在KMO基因敲除的小鼠中，脂多糖干预后并未观察到抑郁
行为％。这表明神经毒性的犬尿氨酸代谢产物(3-HK、喹
啉酸等)是炎症诱导抑郁行为的重要中介因子。由于丙型
病毒性肝炎患者接受干扰素至少需要6~9个月，因此
可以作为评估炎症、抑郁症与TRP-KYN的理想模型。在使
用干扰素的慢性丙型病毒性肝炎患者中，干扰素促使海风移动
患者体内免疫激活，促炎细胞因子水平上调，并伴随犬尿氨
酸与犬尿酸比值的上调。这提示炎症背景下，TRP-KYN趋
向生成具有神经毒性作用产物的代谢分支[2M I]。同时，干
扰素期间慢性丙型病毒性肝炎患者抑郁症发生率为
25%~33%，过程中汉密尔顿抑郁量表评分及外周血中
喹啉酸水平显著增髙，并且在第6、第9个月时间点外周血
中喹啉酸水平越高，汉密尔顿抑郁量表评分也越高™。作
为一种速效抗抑郁剂，的主要机制是拮抗NMDA受
体以及介导谷氨酸的神经传递作用[622]，因此有研究者认为
喹啉酸作为NMDA受体激动剂，是炎症介导的抑郁症的主要机制。
既往研究表明，抑郁症患者无论是外周血、脑脊液或唾 液中喹啉酸或犬尿酸的水平都存在异常。1项长期随访研 究显示，从健康组发展为高风险抑郁症患者组的人中血 清氨酸减少以及犬尿氨酸代谢产物AA增加，并且AA前 后比值变化与流调中心抑郁量表（Centre for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D)分值增幅显著相关，该研究提示AA可能作为监测抑郁症早期的有效 生物标志物[5]。关于青少年抑郁症患者功能磁共振成像的 研究显示，情绪调节相关脑区(背侧前扣带皮质、膝前前扣 带皮质、膝下前扣带皮质、伏隔核）的功能连接异常与血浆 犬尿氨酸代谢产物有关，具体表现为背侧前扣带皮质-楔前 叶的脑网络连接异常与犬尿酸水平呈正相关，而犬尿酸与 喹啉酸比值与膝前前扣带皮质-内侧前额叶皮质的功能连 接强度存在正相关[23]，这提示犬尿氨酸代谢产物异常可能 通过影响发育期脑功能的改变而诱发抑郁。TRP-KYN异 常在老年抑郁症患者中也同样存在，例如氨酸、犬尿氨 酸、犬尿酸水平的降低以及TRP-KYN趋向生成具有神经毒 性作用产物的代谢分支。晚发型老年抑郁症患者犬尿氨酸 与氨酸比值明显升高，而犬尿酸与犬尿氨酸比值却未见 明显差异，而早发型老年抑郁症患者与此相反[24]，这可能是 由于随着病程的延长早期激活的TRP-KYN逐渐代偿，而下 游TRP-KYN却逐渐远离神经保护性代谢分支，导致神经毒 性代谢产物喹啉酸累加，进而诱导神经细胞功能障碍、神经 元凋亡增加，导致神经可塑性改变，这或许可以解释老年期 抑郁症是痴呆的危险因素之一。在未用药或者停药至少4个月的抑郁症患者中，血浆犬尿酸、犬尿酸与犬尿氨酸比 值明显降低，并且首次发病抑郁症患者在抗抑郁6周 后神经保护性指数(犬尿酸与犬尿氨酸比值间接表示）显著 升高，而反复发作的患者却未见明显改变[25]，这提示TRP-KYN异常可能参与难治性
抑郁症的病理机制。在抑 郁发作期或抑郁缓解期患者外周血中均发现犬尿酸与喹啉 酸比值的下降。同时，抑郁症患者犬尿酸与喹啉酸比值与 终生抑郁发作次数呈负相关，而与抑郁缓解期时长呈正相 关[8]。这提示长期未予纠正的犬尿氨酸代谢产物异常可能 是抑郁症逐渐恶化的生物学指标。
尽管如此，临床上关于TRP-KYN参与抑郁症的病理机 制的观点仍存在争议。一些研究表明犬尿氨酸代谢产物与 抑郁症没有相关性，甚至是负相关。1项荟萃分析提示抑郁 症患者中犬尿氨酸水平明显降低，而喹啉酸水平未见显著 改变。但是犬尿酸水平的降低与既往研究结果一致，并且 犬尿氨酸、犬尿酸与喹啉酸比值与抑郁症严重程度呈负相关[2«。关于围产期女性的研究显示，喹啉酸水平的降低使 产后抑郁症的发病风险增加并且与抑郁严重程度相关[27]。这种相互矛盾的结果可能是由于众多临床混杂因素的作用，例如被研究人员的性别、年龄、疾病严重程度、抗抑郁药 情况等。因此，还需要更多针对性强的高质量研究进一步佐证及丰富当前有限的理论基础。
3. TRP-KYN异常影响神经可塑性：星形胶质细胞及小 胶质细胞是中枢氨酸代谢的主要场所。星形胶质细胞因 缺乏KM0主要合成犬尿酸，而小胶质细胞主要生成喹啉酸。星形胶质细胞具有营养神经、保持血脑屏障的完整性、调节免疫反应及清除兴奋性谷氨酸的能力。而小胶质细胞 被认为是中枢神经系统的免疫细胞，具有吞噬清除作用。抑郁症自杀死亡者脑中星形胶质细胞以及小胶质细胞异常 激活[28M]。与对照组相比，抑郁症组不同脑区星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白染减少相反，一种小 胶质细胞激活和神经炎症的标志物脑转位蛋白，其在抑郁 症患者前额叶皮质、丘脑、海马等脑区
显著升高。抑郁症患 者脑中星形胶质细胞的功能障碍与小胶质细胞激活的病理 改变，可能提示中枢神经保护性代谢产物及神经毒性代谢 产物的失衡。有研究者提出，犬尿氨酸可能通过核因子k B 途径参与炎性小体Nod样受体蛋白2 (Nod-like receptor protein 2, NLPR2)的活性调节’增力口下游炎性因子（IL-ip 等）的释放并诱导星形胶质细胞焦亡，从而导致抑郁症的发 生|4;。另外,3-HK已被证明能够导致胞体缩小，神经细胞突 起减少，导致神经元凋亡。核因子样蛋白2(nuC lear factor, Nrf2)是星形胶质细胞内的一种内源性抗氧化转录因子，通 过转录各种抗氧化酶维持机体氧化还原稳态，从而对抗氧 化应激损伤。而喹啉酸可能通过抑制Nrf2活性增加机体氧 化应激水平参与抑郁症的病理改变M。同时，喹啉酸作用 于NMDA受体导致星形胶质细胞再摄取谷氨酸受限，细胞 外神经毒性的谷氨酸累积和神经兴奋性增加，诱导星形胶 质细胞和神经元的凋亡，神经营养因子合成减少，导致神经 免疫调节失衡以及神经可塑性降低，最终产生精神症状1283| 33]。因此，有研究者提出长期TRP-KYN失衡可能造 成神经元-胶质细胞网络（参与调节中枢神经系统功能）损 伤，诱导神经退行性改变、导致疾病反复化、病程慢性化及 的难治化。这提示星形胶质细胞和小胶质细胞中的TRP-KYN在调节抑郁症病理机制中具有重要作用。
4. TRP-KYN代谢相关小结与滞留问题：综上所述，TRP-KYN是抑郁症神经炎性假说的可能致病机制之一。TRP-KYN及其代谢产物失衡在抑郁症的发生发展及转归中具有重要作用，神经保护性指数(犬尿酸/喹啉酸比值)越 低，抑郁症患病风险越大、病情严重程度越高，疾病越容易 反复、病程缓解期持
续时间越短。当前基于神经炎症领域 的研究已经是生物精神医学的主流之一，表明抑郁症可能 是神经元-胶质细胞网络与系统性炎症相互调节的结果。但是目前仍有一些问题亟待解决。其一，尽管抑郁症患者 血液和脑脊液免疫参数都有改变，但是目前仍没有确定的 证据表明外周免疫变化会导致中枢炎性改变，或者血脑屏 障作为中枢与外周的交流媒介在病理改变中如何相互协调 的。其二，基于谷氨酸能系统在神经精神疾病中的异质性 作用（例如具有谷氨酸样调节作用的犬尿酸和喹啉酸在精 神分裂症和抑郁症中的差异性表达），犬尿氨酸代谢产物的 特征性改变或许具有作为某些精神疾病特异性标志物的潜力。因此，星形胶质细胞和小胶质细胞在脑区的数量分布 和结构蛋白表达一直是研究的主题。但是，目前尚缺乏针 对脑病理组织的系统性研究支持这一观点。因此，关注这 些细胞释放的细胞因子和代谢产物（如喹啉酸、犬尿酸)或 许能为研究胶质细胞在调节神经炎症和神经传递方面的功 能提供更多的可行性。
三、TRP-KYN的靶向
关于TRP-KYN的靶向或许可能突破当前抑郁症 单一模式。许多研究表明，基于TRP-KYN的一些酶或 受体调节剂能够显著缓解抑郁样症状。在脂多糖诱导的动 物模型中，丨DO拮抗剂1-甲基-DL-氨酸（1-methyl-DL-tryptophan, 1-MT)能够缓解海马中炎症水平及减少强迫 游泳中的不动时间1141。喹啉酸拮抗剂3, 4-二甲»-N-[4-(3-硝 基苯基)噻哩-2-基]-苯确醜胺(3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrophenyl) thiazol-2-yl]-benzene-sulphonamide,Ro61-8048)同样能够逆转 抑郁样行为。4-氯-犬尿氣
酸(4-chlorokynurenine, 4-C丨-KYN 或AV-101)作为犬尿酸类似物已经被美国FDA批准用于抑 郁症的。NMDA受体拮抗剂因其快速抗抑郁作 用及对难治性抑郁症髙效缓解作用而被认为是具有里程碑 意义的抗抑郁剂，但其存在损害认知功能及诱发精神病性 症状的不良影响|61。或许靶向的关键应着眼于在特定 的酶或者受体阻断后如何平衡不同生物活性的代谢产物。因此，将来的靶向研究应在明确不同代谢产物比率或是定 f i重要的生物标记物的前提下开展。此外，在过程中 也应该密切监测这些代谢产物的动态改变，以期在药物有 效率及副作用中到最合适的范围。
传统中药或复方药也可能通过调节TRP-KYN起到抗 抑郁效果。百合、香附、石菖蒲等中草药能够明显缩短小鼠 强迫游泳及悬尾实验中的不动时间。在体外培养的大鼠星 形胶质细胞中，石菖蒲能够显著刺激BDNF等神经营养因 子的分泌，并且具有剂量依赖性1M1。这可能是通过抑制 NMDA受体而发挥抗抑郁作用。天丝饮的有效成分巴戟天 和菟丝子在众多临床或动物实验中被证明具有抗抑郁作 用。在小鼠抑郁症模型注射天丝饮后血浆犬尿酸与5-HT 水平增加，而ID0酶活性及喹啉酸水平降低™。逍遥散被 用于抑郁症的临床防治中，可能是因其具有调节TRP-KYN 及保护海马神经元的作用。有研究提示逍遥散能抑制小鼠 血清炎症因子水平，降低海马ID0活性及犬尿氨酸代谢产 物水平，同时增加海马氨酸及5-HT水平。小柴胡汤中 的人参、黄芪、甘草是其抗抑郁作用的主要成分，这可能是 由于通过对TRP-KYN的调节，从而影响5-HT能神经元的 传递参与抑郁症的病理机制137]。
有研究者提出抑郁症患者TRP-KYN的相关代谢酶基 因存在变异。ID0基因的单核苷酸多态性（rS2929
115, rs2929116)与抗抑郁药西酞普兰的疗效相关M。对围产期 女性的研究提示ID0基因多态性(rsl0108662)与产后抑郁 症发病显著相关[391。另一项研究显示KM0基因多态性 (rsl053230)可能是产后抑郁症的一个驱动因素[w l。因此，
TRP-KYN的相关基因突变可能在抑郁症的病理机制及治 疗效果中发挥重要作用。
四、展望与小结
20世纪70年代后抑郁症的研究不再局限于TRP-5-HT 通路，而是转向TRP-KYN及其代谢产物在中枢及外周的作 用机制，这为抑郁症的病因学研究提供了新的思路。今后 可采用前瞻性的研究设计，对未使用抗抑郁药患者进行长 期随访，同时评估其他犬尿氨酸代谢产物(如AA、黄尿酸、桂皮酸等)或代谢酶（如KM0、犬尿氨酸氨基转移酶等）在 抑郁症发生发展中的动态演变，探索更具敏感性和特异性 的生物标记物。同时，未来的研究中还需要澄清外周犬尿 氨酸代谢产物水平与中枢TRP-KYN之间的关系，评估外周 犬尿氨酸代谢产物是否能代表其在中枢的生物活性。除此 之外，探究犬尿酸或者其他犬尿氨酸代谢产物能否作为鉴 别抑郁症与其他精神疾病的生物标志物也可以作为日后的 研究方向之一。总而言之,TRP-KYN及其代谢产物异常与 抑郁症的发病机制密切相关，更好地理解TRP-KYN将为抑 郁症诊断与有效防治提供新的可能。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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