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【摘要】目的设计和制备地塞米松磷酸钠（dexamethasone sodium phosphate,DSP）温度敏感原位凝胶，为其局部应用奠定基础。方法优选处方，考察各种附加剂对胶凝温度的影响，调节基质浓度以得到适宜的胶凝温度。采用差示扫描量热法（DSC）考察胶凝过程的热效应。结果确定以泊洛沙姆407为基质制备DSP温敏凝胶，得到优化处方：质量分数分别为14.1%的泊洛沙姆407，0.2%的透明质酸，10%的甘油，15%的丙二醇和2%的DSP。DSC测得其胶凝温度为26 ℃，而且胶凝过程热效应极低，焓变值为0.032 J·g-1·K-1。结论制备的DSP温敏凝胶在室温下为流体，在体温条件下可发生相变成为凝胶，值得进一步开发研究。 【关键词】温度敏感原位凝胶；地塞米松磷酸钠；泊洛沙姆 407 Abstract:Objective To design and prepare dexamethasone sodium phosphate (DSP)loaded thermosensitive in situ gel,and provide scientific information for clinical application.Methods Selection of different materials and their influence on gelation temperature (GT),were
evaluated.Different GT could be obtained by adjusting the concentration of poloxamer 407.Heating curve of gelation process was investigated by employing differential scanning calorimetery (DSC).Resu
lts Poloxamer 407 was adopted as gel base to prepare DSP gel.The optimized formulation was composed of 14.1% poloxamer 407,0.2% hyaluronic acid,10% glycerin,15% propylene glycol and 2% DSP.GT of the formulation was 26 ℃ by DSC.And the DSC result displayed that delta Cp* was 0.032 J·g-1·K-1,which indicated packing of micelles and micelle entanglements may be possible mechanisms of poloxamer solution gelation with increased temperature.Conclusion The optimized formulation is free flowing liquid below room temperature and converted to a gel under the physiological condition,which has potential benefits of therapy.
Key words: thermosensitive in situ gel; dexamethasone sodium phosphate; poloxamer 407建成区面积
和岳姆干的水直流原位系统是指可注射的液体以对人体极小损伤方式给药后，可在需要的组织、器官或体腔内发生相变立即固化或胶凝。其中，温度调节机制的原位凝胶在实际应用中比较有利：利用人体温度与环境温度的差异，既能注射给药，又可在生理温度下形成凝胶，并在所需的时间内保持完整，而不需要有机溶剂、聚合交联试剂以及其他外在因素触发胶凝［1,2］。因此，已在各种给药途径得到广泛应用，如可通过
雅兹迪人注射植入到皮下，形成埋植型药物控制释放系统；也可制成腔道给药的液体栓剂，使载药基质与多褶皱的粘膜组织紧密结合，为药物快速释放和更好地发挥疗效创造条件。类固醇激素已广泛用于多
种疾病，目前应用以大剂量全身给药为主，而且用药时间长，这极大增加了药物的全身毒性，因而局部应用将是更安全有效的方式。本研究选用类固激素地塞米松磷酸钠（dexamethasone sodium phosphate,DSP）为模型药物，制备温度敏感原位凝胶，为其在临床上的局部使用奠定实践基础。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Agilent 1100 LC（美国）；NETZSCH DSC 204差示扫描量热仪（德国）；恒温磁力搅拌器852型（上海司乐仪器有限公司）；不锈钢手提式压力消毒器（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）。
1.2 试药
DSP 原料（质量分数100.3％，天津天药药业股份有限公司赠送）；DSP对照品（中国药品生物制品检定所）；泊洛沙姆407 （Pluronic F127，P407，Sigma 公司）；透明质酸（MW ≥1.20 ×106，山东福瑞达生物化工有限公司赠送）；注射用甘油（汕头紫光古汉氨基酸有限公司）；甲醇为谱纯，水为超纯水。其他试剂均为分析纯。
2 方法和结果KU波可调电衰减器
2.1 胶凝温度（gelation temperature，GT）的测定
参照文献［3］，西林瓶中盛有待测溶液和磁力搅拌子，插入温度计。将西林瓶放入冰水浴中，开启电磁搅拌，使水浴持续缓慢升温。磁力搅拌子完全停止转动的温度即为GT，平行测定3次，取平均值。
2.2 基质的筛选
曾以甘油明胶、淀粉甘油、明胶、果胶为基质，加热后虽可成粘度较低的溶液，但需冷却至体温以下才能成凝胶。而且，加热后注射，不仅使用不方便，也会对注射部位造成损伤。而P407具有受热反向胶凝的性质，即较低温度时为澄清溶液，可自由流动，但过了一定温度后粘度迅速增加，流动性迅速降低，很快转变成半固体透明凝胶；并且该凝胶可在固液两相间互变，当温度降低后又可转变成澄明溶液。因此，确定以泊洛沙姆407为基质。
2.3 处方设计
2.3.1 保湿剂和防腐剂
唐山穆斯林以水分损失率为评价指标，单因素考察各种保湿剂乳酸、山梨醇、甘油、1,2丙二醇、聚乙二醇400和透明质酸的保湿效果。分别配制含上述10%（质量分数，以下同）保湿剂的16% P407，称重记为G1；置于37 ℃水浴7天，取出称重记为G2。计算水分损失率
（（G1－G2）×100% / G1），结果见表1。由表可知，甘油保湿效果最好，因此选择甘油作为保湿剂。
表1 含不同保湿剂P407的水分损失率（略）
Tab.1 Water loss of P407 including different ingredients (n=3)
1,2丙二醇质量分数在 15% 以上有抑菌作用，而且还可作为稳定剂，抑制DSP 的水解［4］。因此，加入质量分数为15%的1,2丙二醇作为防腐剂和稳定剂。
2.3.2 粘膜粘附性聚合物透明质酸浓度的确定
分别考察不同质量分数（0.1%，0.2%，0.3%）的透明质酸对P407溶液流动性和通针性的影响。结果表明，质量分数高于0.3%，溶液黏连。综合考虑制剂的粘附性和流动性，选定透明质酸质量分数为0.2%。
2.3.3 P407质量分数的选择
2.3.3.1 P407不同质量分数的胶凝温度分别以水和PBS为介质，加入不同量的P407，搅拌使其分散均匀，置于4 ℃冰箱中保存至完全溶解从而得到不同质量分数的P407，测定其胶凝温度，结果见图1。
t66手机图1 分别以水或PBS为介质的不同质量分数P407胶凝温度（略）Fig.1 The gelation temperature as a function of poloxamer
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