天下武功，唯快不破。在很多时候，“快”就是制胜法门。尤其在承载着健康与未来的生命科学领域，快意味着生的希望。
但事实上，无论新药研发、疫苗研制，还是诊断产品开发，都是场长周期、高投入、高风险的冒险。在这样的情况下，如果有一个技术、一种方法，能够降低成本、加速这个进程，那么它一定备受瞩目。
张天宇研发出的结核病（TB，俗称痨病）独特的药物、疫苗筛选评价平台，就是由这样一系列振奋人心的发明组成。 提速！缩短药物前期研发周期
张天宇，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，呼吸疾病国家重点实验室结核病学组组长。 2005年9月，张天宇赴美国约翰•霍普金斯大学医学院进行博士后研究，课题正是抗TB药物研究。
他的两位导师都是TB研究领域
的执牛耳者：一位是世界著名TB研
究资深专家、前WHO的TB领域
Chairman、全球TB联盟顾问委员
会成员Jacques H Grosset教授，另
一位是参与指导全球几乎所有TB新
域新星Eric Nuermberger教授。一
干5年，张天宇回国，一同带回的还
有扎实的研究基础、丰富的研究经验
以及前瞻性的国际视野。
人类与TB抗争多年，积累了不
少经验，WHO也推出了6个月
敏感TB的标准方案，但因普遍存在
的相关药物使用周期长、不良反应严
重、不规范使用等问题，导致耐药菌
不断增多，出现了大量耐多药TB和
广泛耐药TB，甚至是完全耐药TB，
挑战日益严峻。
据世卫组织2019年报告：预计
全球有25%的人口是潜伏感染TB患
者和1000万新发确诊TB患者。目
前TB感染在全球范围内仍呈上升趋
势，其防控仍是一个巨大挑战。
抗TB药物开发难，身为行业中
人，张天宇深有体会。他认为，低下
的研发效率和昂贵、不精准的药物筛
选评价模型是阻碍新药研发进程的世
界性卡脖子问题。
这要从最开始的化合物筛选开
始说起。结核分枝杆菌（Mtb）是引
起TB的病原体。判断一种化合物是
否对Mtb有效，核心是观察使用后
Mtb的增殖和死亡情况。
根据传统方法，要判断一种化合
物是否有效，需每天给药，连续4周，
然后将小动物杀死，研磨器官、稀释、
铺平板，再等4-5周后计数，进而判
多功能写字台断器官菌载量。因操作过程中容易污
染得不到数据不提，一个实验周期就
要3个月左右。
太慢了！必须提速！2010年回
国后，张天宇开发出了一种能够稳定
自主发光的Mtb。通过检测自主发光
菌株发光强度，即可连续监测活体小
新冠肺炎最新形势
鼠体内的药物活性，进而判定药物、
疫苗的抗菌能力。
无需漫长的给药周期，无需杀死
实验动物，快速、经济、高效。基于
这一成果，张天宇与中科院苏州医工
所尹焕才教授合作，研发出了无需麻
醉即可对活体发光小鼠进行快速检测
的仪器，检测1只小鼠仅需不到1分钟。
“我们试验了7种不同的药物，
潜心新药研发 勇当抗痨先锋
记中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员张天宇
◎ 文/白文龙创新人物
Innovative Characters
70 2021.03
创新人物Innovative Characters
以水为对照，结果惊人地发现：连续观测活体小鼠1-3天后即可判断所测药物是否具有体内活性，包括无体外活性的吡嗪酰胺。”这一方法使得验证时间从3个月缩短至1-3天。可以通过对几只小鼠的连续活体监测判断疫苗是否有效。
对感染的小鼠进行活体、动态、无创体内药物活性检测和评价，不仅使用动物少，而且更具有统计学意义。更重要的是，该方法简便易行，可以进行大规模小鼠体内活性直接筛选。
如今，新一代无抗性标记的可稳定自主发光分枝杆菌已获得发明专利授权，并于2018年获得广东省专利奖优秀奖。此外，他建立的验证TB 潜伏感染疗效的小动物模型，发现的新疗法已被临床实验证实有效，于2020年正式进入WHO最新版TB指南，是世界范围内疗程最短的。 意义更深远的是，张天宇领导建立的TB药物/疫苗筛选评价平台是我国唯一一个从体外到巨噬细胞水平、小鼠体内快速筛选评价直至潜伏感染模型的完整平台。
随着不断发展，该平台不仅可用于测试抗Mtb药物，更能用于测试抗其他分枝杆菌类、多种格兰氏阴性菌等菌药物。该平台的不断完善和补充，能为药物研发提供更高效、准确的实验方案，极大缩短药物前期研发时间，降低研发成本、提高临床实验的成功率。
如今，张天宇已通过与国内外多家大学、科研院所、TB专科医院和企业的产学研合作，获得了多个具有良好开发前景的抗Mtb化合物。其中最值得一提的，便是抗TB候选药物TB47。
提速！缩短耐药TB疗程
面对越来越顽固的耐药TB，临床上急需抗TB新药，特别是能克服
耐药菌的具有新机制的药物。TB47
是一个有很大潜在成药性的选择。
张天宇发现，自主研发的TB47
能够通过作用于分枝杆菌呼吸链的
QcrB亚基来阻碍其获得能量，导致对
其抑制或杀灭，对麻风分枝杆菌和布
鲁利坏死分枝杆菌杀灭效果尤其明显。
同时，前期临床前研究发现，
TB47对于耐药Mtb体外活性明显优于
已上市药物，同时其口服吸收利用度超
过90%，口服半衰期达到36小时，且
在前期毒性实验中未表现出明显毒性。
最另人注目的是TB47与专利过
期的老药联用在耐药TB中的优
异表现：可将耐药TB疗程从9个月
以上缩短到4-5个月以内；可将布鲁
利坏死病疗程从2个月以上缩短到2
信息化建设周以内。
如此不仅可缩短疗程，减轻患者
经济负担，更在很大程度上降低了耐
药的发生。
如今，TB47已经获得中国和美
国专利授权，并以2000万元人民币
+2%销售提成的里程碑式的价格转
让，进入全球抗TB药物研发管线，
其临床前研究工作已进入GLP安评
阶段，仅需补充申报材料后即可申报
临床批件。
提速！缩短药敏检测时间
“漫长的检测时间导致无法精准
用药，也是阻碍TB和加速耐药
TB出现的主要因素之一”。
有多漫长？张天宇介绍，传统的
罗氏培养法，需4-6周才能出检测
结果，BD公司的MGIT 960系统液
体培养需5-42天。而Mtb药敏检测
则需在利用培养法培养出Mtb之后，
获取菌液或单菌落再进行操作。如果
风钻工可以缩短检测时间，提高药敏检测
结果的特异性、准确性，将大大提升
TB和疗效监测。
针对这一需求，张天宇研发出了
一种可投送自主发光元件的温敏型分
枝杆菌噬菌体（ARP），可用于Mtb
诊断及临床Mtb菌株快速药敏实验。
利用这一技术，他们对已知药
敏结果的50株Mtb进行了实验探
索，发现：“以罗氏比例法和耐药基
因测序法为标准，ARP法的重复性
为93.7%，灵敏度93.8%-96.8%，特
异性90.3%-94.6%，一致率91.5%-
95.4%。”重要的是，ARP法仅需1-3
天即可获得药敏检测结果，大大缩短
了检测时间。
实验证明，ARP法可以用于异
烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、
阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、
利奈唑胺等8种药物的药敏检测，能
够用于检测广泛耐药TB，具有快速、
简便、高通量、精准监测药物耐药程
度的特点，且可能监测药物组合的活
性，具有潜在的临床应用价值。
随着相关技术的不断优化，其
图书管理系统有望应用于临床样本的诊断与药敏检
测，将极大缩短现有Mtb诊断与药敏
检测方法的检测时间，使病人能在短
时间内得到精准，降低耐药TB
出现的频率，减轻病人的经济负担。
腐蚀疲劳
目前ARP这一独特技术已获得国
家发明专利授权，已通过PCT途径递
交国际专利申请，向美国、日本、巴
西、南非、印尼和菲律宾等国申请专利，
其中在南非、巴西、日本已获得授权。
任何成功都不是一蹴而就，对抗
TB更是如此。中国以及世界防控TB
的“战场”上，需要更多像张天宇这
样的先锋科学家。他们正以创新为剑，
劈开迷雾，破浪前行。
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2021.03
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