王占璋，卢浩扬，倪晓佳，张明，胡晋卿，邓书华，朱秀清，谭亚倩，李路，谢煥山，陈宏镇，尚德为，温预关*(广州医科大学附属脑科医院，广东广州510370〉
摘要：目的优化泊洛沙姆温敏水凝胶体系负栽布南林，并对凝胶中布南林含量进行测定方法采用直接混合法配备含药温敏水凝胶体系，倒置小管法测定胶凝温度（Tgel)以T gel为因变量,25%泊洛沙姆407体积（X,)、50%.泊洛沙姆188体 积（D和1%布南林药物混悬液为考察因素，通过星点设计法优化制剂处方。采用高效液相串联质谱外标法测定凝肢中布南林含量结果随着泊洛沙姆407体积增加，T gel呈下降趋势；泊洛沙姆188体积增加，Tge丨呈增加趋势；最终选 定处方= 0.45),，布南林浓度在1~200ng.ml/1范围内线性良好，选择性（y= 32 148. U'+ 6 066.60,«2= 0.999 3)、灵敏度、精密度、准确度均符合要求：水凝胶中布南林浓度为（0.79±0.06)mg.mL'_，结论衣研究提供一种基于 星点设计法优化布南林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方的方法，为难溶物通过温敏水凝胶体系实施缓释给药途径提供经验和思路,， 关键词：布南林；泊洛沙姆；温敏水凝胶；高效液相串联质谱
中图分类号：R917 文献标志码：A文章编号：I674-229X(2021)0丨-00丨8-05
Doi：10.12048/j.issn.1674-229X.2021.01.003八年级英语教学案例
Formulation Optimization of Blonaaserin-poloxamer Thermo-sensitive Gel via Central Composite Design and Determination
WANG Zhanzhang, LU Haoyang, NI Xiaojia, ZHANG Ming, HU Jinqing, DENG Shuhua, ZHU Xiuqing, TAN Ya(|ian,l,l Lu, XIE Huanshan, CHEN Hongzhen, SHANG Dewei, WEN Yuguan* (The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical Universit v, CiKingzhou , Guangdong ,510370, China)
A B STR A C T ： O B JE C T IV E To estahish a thermo-sensitive gel system for the delivery of blonanserin, and to determinatethe content of blonanserin in gel. M E T H O D S Prepared L)lonanserin-pol〇xamer thermo-sensitive gel by direct mixing, and detected the gelation tem perature(T gel) through inverting the lul>e. The formulation of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel was optimized by central compositt* design method.Tgel was set dependent variable,and volumes 〇(25c/c poloxamer 407(^,) ,50%poloxamer 188(/Y2)an d1% drug sus[H»nsion( ) were set as variables in the method.The conte*nt of !)lonanserin in gel was determined by high performance liquid roupleui with mass spectrom etn with external reference method. R ESU LTS The Tgel was descended with increasing volume of poloxamer 407, and was elevated with increasing volume of poloxamer 188. The optimal formulation was contained 3.7mL of
25% poloxamer 407 and 0.45 mL of l %drug suspension in 5mL.The content detection method of blonanserin in gel had good linearin the range of 1-200 ng*ml. The selectivity ( v = 32 148. 1a;+6 066.60,/?: =0.9993) , precision and accuracy were met requirements.The concentration of blonanserin vvas( 0.79±0.06) mg • ml. 1in gel. CO N C LU SIO N This research provides a method for a formulation optimization method of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel via central composite design, which can give experience for the sustained release of vvater-insoluhle drug by thermo-sensitive gel.
KEY W O R D S： blonanserin ；poloxamer；thermo-sensitive g el；high performance liquid coupled with mass spertrometry
布南林是一种非典型抗精神分裂症药物，于 布南林对多巴胺D2和5-HT2A受体均具有高度选2008年和2017年分别在日本和中国正式上市1]。择性拮抗作用，活性代谢物去乙基布南林对多巴
基金项目：广州市卫生和计划生育科技项目（20191A011043,20181A010039)；广州市荔湾区科技计划项目（201804017)；广东省省级科 技计划项目（2019B030316001)
作者简介：王占璋，主管药师，研究方向：临床药学与药代动力学 •通信作者：温预关，主任药师，研究方向：临床药学与药代动力E-mail： wenyuguande@163
Pharmacy Today,2Q2\ January^Vol.?>\ I\o.\
• 18•今日药学2021年1月第3丨卷第1期
胺D，有较高的受体亲和力。布南林对于改善 精神分裂症阳性、阴性症状以及认知功能疗效良好，而且没有发现抗精神病药物常见的锥体外系症状不 良反应，有望成为精神分裂症的一线药物[2;。布南林片经胃肠道给药后，绝大部分原形药在肠 粘膜和肝脏被酶所代谢，仅有极少M能进人体循环 发挥疗效13]。食物#]、西柚汁[3；和酒精5]均可增 加布南林口服吸收的生物利用度。
泊洛沙姆是一类具有良好生物相容性的由聚氧 乙烯（PEO)和聚丙乙烯（PPO)组成的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物，具有良好的水溶性、表面活性、反向热敏胶凝性质和安全性[6]。在合适的浓度下，泊洛沙姆体系在水中形成以脱水PPO链为内核、水 化PEO链为外壳的胶束7]。随着温度上升，胶束间 缠结和堆砌作用加剧，体系由溶液态转化为凝固状 态[8]。体系的胶凝温度（Tgel)受PEO/PPO比例影 响，因此，可以通过调节泊洛沙姆同系物的比例来改 变体系的Tgd。基于泊洛沙姆的水凝胶是一种
经典的温敏水凝胶体系，已经实现胰岛素、美洛昔 康、阿奇霉素、葛根素、甲硝唑等多种药物的注射给 药[〜、经皮给药[11]、鼻腔给药1121或眼科给药[13]。本研究采用星点设计法对泊洛沙姆温敏水凝胶各成 分比例进行筛选和优化，并使用高效液相串联质谱 对凝胶中布南林含量进行测定M所制备的温 敏水凝胶体系可以为难溶物实施缓控释给药提 供经验和思路151。
1仪器与材料
1.1仪器
岛津8020型高效液相串联质谱仪（日本岛津公 司）；I)F-101S型集热式磁力加热搅拌器（郑州予华 仪器制造有限公司）；XW-80A型旋涡混合器（原上 海医科大学仪器厂）；Milli-Q型超纯水系统（美国 Millipore公司）；单通道电动移液器、量程分别为 10~ 100 |xL、20~200 (j l L 和 100~ 1 000 pL 的手动移 液器（德国Eppendorf公司）；BPH0S型电子分析天 平（德国Sartorius公司）；Milli-Q超纯水系统（美国 M illipore公司）。
1.2材料
布南林（纯度：100.2%，批号：2001031425，丽 珠集团丽珠医药研究所）；泊洛沙姆188和泊洛沙姆 P4〇7(德国Sigma-Aldrich公司）；甲酸铵（质谱级，美 国Sigm a-Aldrich公司）；甲酸（谱级，美国Dikma公 司）；甲醇(谱级），乙腈（谱级，德国Merrk公司）；Agilent Eclipse plus C18谱柱（4.6 m m X 1〇〇mm, 3.5 |xm，美国安捷伦公司）。
2方法与结果
2.1温敏水凝胶的配制
称量泊洛沙姆188和泊洛沙姆P407粉末至不 同烧杯中，分别加人一定体积的蒸馏水，4 T放置过 夜，使之充分溶胀，分别得到终浓度50%泊洛沙姆 188溶液和25%泊洛沙姆P407溶液（《；/〃）。用电 吸取不同体积的泊洛沙姆188溶液和泊洛沙姆P407溶液至小烧瓶中，旋紧瓶盖，上下颠倒混合均 匀，得到澄清粘稠的泊洛沙姆空内凝胶。
2.2胶凝温度的测定
采用倒置小管法测定胶凝温度、取液体状态的 泊洛沙姆温敏凝胶5 mL至小瓶，小瓶置于集热式磁 力加热搅拌器中，以l t d mirT1的速率缓慢升温，升温范围为25 t~50 T，水银温度计记录温度，通 过小瓶颠倒法测定小瓶内液体凝固时的Tgel。
2.3载药温敏水凝胶的配制
称取65 mg布南林粉末，加入1.3 m L 25%泊 洛沙姆P407溶液、0.65 m L50%泊洛沙姆188溶液 和少量水，超声混匀，再加人一定体积水，得到终浓 度为1%的布南林混悬液用电吸取预定体积布南林混悬液至空A基质中，上下颠倒混 合均匀，得到乳白粘稠的泊洛沙姆载药水凝胶。2.4星点设计法优化制剂处方
2.4.1因素水平范围的确立分別制备不同体积比 的泊洛沙姆空白凝胶基质，测定其Tgel，明确25%泊
洛沙姆P407溶液、50%泊洛沙姆188溶液因素的考 察范围结果显示，Tgel随泊洛沙姆P407浓度变化 趋势明M泊洛沙姆188质量分数为0及2.5%时，泊洛沙姆P407质量分数在17.5%〜19.17%范围内，Tgd随着泊洛沙姆P407浓度增加而降低，与文献报 道结果一致泊洛沙姆188浓度对胶凝温度的影 响明显小于泊洛沙姆P407浓度的影响。泊洛沙姆 1M07质量分数为18.75%时，泊洛沙姆188质量分数 在0.625% ~ 2.5%:1夂范丨韦1内，Tgel随着泊洛沙姆丨88 浓度增加而轻微增加。泊洛沙姆188质f l分数为 1.25%、泊洛沙姆P407质量分数在17.5%时，空白凝 胶的Tgel在33尤左右。因此，泊洛沙姆P407和泊 洛沙姆188考察的质量分数范围分別定为17% ~ 20%和0〜3 %。配制5 m L水凝胶时，相当于分别加 人25%泊洛沙姆P407溶液和50%泊洛沙姆188溶 液
3.4~4 ml，和0~0.3 mL。参考文献报道1W7:，布
今日药学202丨年1月第31卷第1期Pharmacy Today ,202\ January\Vol.3\ No A•19 •
南林大鼠给药范围〇.3~3m g*k g-1较为合适。考 虑到布南林口服吸收生物利用度偏低，注射用缓 释剂型载药量约1mg.ml/1比较合适。因此，配制 5 mL水凝胶时，1%布南林混悬液体积考察范围为 0_05~0.45 niL〇
2.4.2星点设计-效应面法优化温敏凝胶处方根 据星点设计原理[18，以25%泊洛沙姆P407体积 (&)、50%泊洛沙姆188体积及1%布南林 混悬液U3)为考察因素，各设置5个水平，代码分别 为±1.681 79
、±1和0。实验设计方案与结果见表1。
表1星点设计方案及胶凝温度U±.s)
编号X^/mL X2/mL Xy/mL Tgel/T：
1 3.40(-1.68)0.15(0)0.25(0)41.5±0.5
2 3.52(-1)0.06(-1)().13(-1)36.3±0.2
3 3.52(-1)0.06(-1)0.37( 1)40.8±0.7
4 3.52(-1)0.24( 1)0.37( 1)37.9±0.3
5 3.52(-1)0.24( 1)0.13(-1)40.3±0.0
6 3.70(0)0.00( -1.68)0.25(0)34.0±0.3
7 3.70(0)0.15(0)0.25(0)35.6±0.3
2012年7月3日
8 3.70(0)0.15(0)0.05 (-1.68)36.8±0.4
氢氧化铁
9 3.70(0)0.15(0)0.25(0)35.2±0.06
10 3.70(0)0.15(0)0.45 ( 1.68)33.8±0.5
11 3.70(0)0.30( 1.68)0.25(0)35.8±0.3
12 3.88( 1)0.06(-1)0.37( 1)30.8±0.0
13 3.88( 1)0.06(-1)0.13(-1)31.6±0.0
14 3.88( 1)0.24( 1)0.37( 1)32.8±0.0
15 3.88( 1)0.24( 1)0.13(-1)33.4±0.2
16 4.00( 1.68)0.15(0)0.25(0)30.9±0.2注::25%泊洛沙姆407体积；七：50%泊洛沙姆188体积;Jf3:1%药 物混悬液体积;Tgel：实测胶凝温度
2.4.3模型优化与预测使用SPSS 16.0软件对实 验结果进行多元回归和非线性估计，非线性回归选 用二次(y= b0+ b,Z,+ b2W3+ b4Z22+ b5X22+ b6Z22+ b7；f2+b8Z,X,+b9J2Z,)和三次方程（尸b0+ b,^,+ b2X2+b3Z,+ b4Z22+ b5l22+ b6Z22+ b7J,J2+ b8^^,+b9^X3+ b10X,3+ b l2^33+ b13l,% + b14^,2^3+b
|5^22Z1+b]6Z2%+l,,7^1^2+b,8Z2Z32 + bl9;^n)，以f检验判断模型优劣。对三次方程的系数分別进行方差分析，拒绝 < 检验在P<0.2水平上的系数，删除拒绝项后再进行非线性估计，简化模型结果见表3。三次多项式对结果模拟最 佳。当载药量为零时，随着泊洛沙姆407体积增加，Tgel呈下降趋势[7]；泊洛沙姆188体积增加，Tgel呈 增加趋势。
基于表2方程，计算不同处方配比下的Tgel值。根据载药量、粘度、配备方便性、Tgel、人体温度分 布，选择处方（X, =3.7,1= 0,1= 0.45)作后续研 究。预测处方Tgel为34.~ 34.91，实测值为31.0 t~32.0 =<：〇
2.5含量测定
人文主义者
2.5.1谱及质谱条件使用高效液相串联质谱法 对水凝胶中布南林行定量分析。采用多反应监测 模式，在电喷雾离子源下对正离子（H+)进行扫描, 定量离子对选择:m/z 368.3 — 296.9。谱柱选用 Agilent Eclipse plus C18 柱（4. 6 mn] x 1〇〇mm,
3.5 pm)，流动相A为75%甲醇+5 m m o卜厂1甲酸铵，流动相B为乙腈+ 0.1%甲酸，采用等度洗脱分离分 析物（A:B= 10:90)，流速设定为0.5 mL.m irT1，柱温 为35 t，自动进样器进样体积为1 |j l L。布南林的 保留时间在3.15 min，杂质不干扰主峰测定，方法专 属性良好2°]。外标法测定水凝胶中布南林浓度 的典型谱图见图1。
2.S.2标准曲线和质控精密称定布南林10 mg，加 入一定体积甲醇，溶解后配制成浓度分别为1mg*!/1的布南林储备液。储备液用50%甲醇-水溶液稀释 成以下浓度的布南林标曲样本：丨，10,20,50,100, 150,200 ng.m L-1，以及浓度为 2,50,150 ng.ml/1的低中高质控样本。以布南林浓度为横坐标(幻、信 号峰强度为纵坐标（y)，进行线性拟合，标准曲线方 程为 y=0.972 9*+1.585 2(ft2= 0.997 3)。本方法在 1〜200 ngTnl/1范围内线性良好，选择性和敏感性符 合要求:2°]。低、中、高浓度质控的精密度分别为2.38%，2.04%，0.93%；准确度分另l j为 105%，98%, 1〇1%，符合要求[2°]。
表2多种模型拟合分析
方差来源R F續方程表达
线性模型0.94130.722<0.001r = 102.952 -18.312-Y, + 6.131-2.63^3
v = 219.578 - 85.229.V, -46.380.V,+ 85.732^, - 25.030.V,2-1.575^,2+ 9.298^,2 +二次多项式0.97111.1540.004
21.541H- 20.477W78.723义2义3
y = 178.585 -52.01 U丨+ 930.75 H2+393.42\2- 807.6W+ 1.292X丨3- 2709.565.Y23•：次多项式0.99
9269.530<0.001
+467.405^,^^-12.305^,12.801Ar,2^2-2634.038Ar22^+ 1055.086^2^
注:I:25%泊洛沙姆407体积;:50%泊洛沙姆188体积；义3:1%药物混悬液体积
Pharmacy Today, 2021 January, Vol. 31 No. 1今日药学 2021 年1月第 31 卷第1期
图1空白制剂（A)、定量下限浓度的标曲样品（B)和载药制剂（C)中布南林典型谱图
2.5.3含量测定采用反向吸样法，吸取处方含药 水凝胶100 pL，用甲醇稀释10 000倍后，与标曲和 质控样品同批次进样分析。计算得到水凝胶中布南 林浓度为（0.79±0.06)mg*m L_1
3小结与讨论
布南林及其活性代谢物主要通过拮抗多巴胺 D2、D，和5-HT2A受体发挥抗精神分裂症状及改善认 知功能2;。布南林对大鼠纹状体D2受体和小脑 D3受体的阻断呈剂量相关性。根据文献报道，布南 林0.3 ~ 3 mg‘kg—1对D2抑制率在60% ~ 95%，对 〇3抑制率在55%~95%，并能显著改善甲基 引起的大鼠过度运动行为M6i。同时，腹腔注射布南 林3 mg•kg H可显著增加大鼠前额叶皮质多巴胺 水平，同时增加前额叶皮质和伏隔核乙酰胆碱及谷 氨酸水平，发挥改善认知作用|17]。由于高分
子溶液 混合时体积可能不是简单的加和关系，通过投料量 计算的终浓度可能不准确，因此，我们通过质谱法 测定制剂中的最终药物浓度。本研究配备的含药水 凝胶药物浓度0.79 m g•mC1，能够满足后续试验 要求。
本研究比较了 3种模型Tgel拟合结果，发现3今曰药学202丨年I月第31卷第丨期种模型计算Tgel预测值差异不大。以F检验判断 模型优劣，简化后的三次多项式回归模型可能更有 优势。为了避免意外丟失某些项目，本研究拒绝
0.2水平上的系数，对三次多项式方程删除拒绝项 后再进行简化。对于二次多项式而言，所有系数均 P>0.2，未做简化。从Tgel预测模型可以看出，泊洛 沙姆407浓度是对Tgel影响明显大于其他因素，泊 洛沙姆188对Tgel影响较小且含量低，因此，最终 处方中泊洛沙姆188处方量定为0。人体和动物表 皮体温受环境温度、测量部位等变化较大，实际工作 中需根据需求来选定合适的Tgel进行研究。本研 究提供一种基于星点设计法优化布南林-泊洛沙 姆温敏水凝胶处方的方法，能够为难溶物通过 温敏水凝胶体系实施缓控释给药提供经验和思路3
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(收稿日期：2020-09-14；在线出版日期：2020-09-18)
• 22 •Pharmacy Today, 2021 January, Vol. 31 No. 1今日药学202丨年1月第3丨卷第1期
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