PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶的制备及其流变学研究 魏亚超;刘皈阳;张洪峰;陈召红
【摘 要】Objective: To synthesize the different thermosensitive PLGA-PEG-PLGA copolymers, and investigate the relation between the phase transition temperature, dynamic rheological measurements of the copolymers and ratio of raw materials.Methods: The triblock copolymers PLGA-PEG-PLGA were synthesized by ring-opening polymerization of D, L-lactide and glycolide with polyethylene glycol (PEG) in the presence of stannous octoate. A single test-tube inverting method was employed to determine the phase transition temperature; the Anton Paar MCR301were employed to investigate dynamic rheological.Result: If the ratio of ingredient was different, the phase transition temperature and dynamic rheological were different too.Conclusion: We can control the phase transition temperature and dynamic rheological of the copolymers by change the molecular weight of PEG, the ratio of polymerization of D, L-lactide and glycolide used and the concentrations of the copolymers.%目的：合成不同的PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶，
并研究水凝胶相变温度及流变学与原料比例的关系。方法：以混旋丙交酯(DL-lactide)、乙交酯(Glycolide)和PEG为原料，异辛酸亚锡为催化剂，采用开环聚合法，通过改变投料配比和PEG的分子量，制备PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物。倒转试管法测定共聚物水溶液的相变温度和沉淀温度；同时用Anton Paar MCR301对水凝胶流变学进行研究。结果：原料比例不同，合成的水凝胶流变学参数和相变温度也不同。结论：改变聚乙二醇的分子量和丙交酯与乙交酯的比例来控制合成共聚物的流变学参数以及相变温度，也可以通过改变共聚物的浓度来小范围地调节其流变学参数和相变温度。 【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2016(013)012
【总页数】5页(P18-22)
【关键词】PLGA-PEG-PLGA;温敏水凝胶;相变温度;流变学
【作 者】魏亚超;刘皈阳;张洪峰;陈召红
【作者单位】河北省邯郸市中心医院药学部，河北邯郸 056008;解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048;河北省邯郸市中心医院药学部，河北邯郸 056008;解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048
【正文语种】中 文
【中图分类】R917
温敏水凝胶是一种可以通过感知环境温度的变化进而产生相应体积变化的智能水凝胶的一种，可应用于药物载体[1-3]、组织工程[4]、骨科[5]以及血管栓塞[6]等多个领域。PLGA-PEGPLGA三嵌段共聚物是温敏水凝胶的一种，其水溶液在一定范围内具有良好的温度敏感性。在共聚物链段中PLGA段是疏水的聚酯，可在体内降解为乳酸和羟基乙酸，参与人体代谢。PEG段是亲水性链段，无毒，无抗原性和免疫原性，PLGA和PEG均被食品及药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准作为医用材料。本课题采用开环聚合法[2,4]合成了PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，并对其流变学进行了考察。
1.1 材料
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混旋丙交酯、乙交酯：北京元生融科技有限公司
PEG1500：北京海淀会友精细化工厂
PEG1000：Fluka，Switzerland
异辛酸亚锡：美国Sigma公司
1.2 仪器
冷冻干燥机：ALPHA1-4LSC，德国Christ公司
青霉素瓶电动轧盖机：DG-2，上海新伟仪表电器厂
电热恒温干燥箱：GZX-DA-50X55-B5，上海跃进公司
资源与评价电子天平：JJ500，美国双杰公司
电热恒温水浴锅：TW-2，德国Julabo公司
模块化智能型高级流变仪：MCR301，奥地利Anton Paar
2.1 共聚物的合成 称取一定量的混旋丙交酯(DLLA)和乙交酯(GA)以及PEG分别置于40℃和140℃烘箱中干燥，2h后取出混合装入干燥的50mL西林瓶中并加入催化剂异辛酸亚锡(用量为原料总质量的0.2%)，然后将西林瓶放入冷冻干燥机中，待抽成真空后压盖取出，用青霉素瓶电动轧盖机轧盖封口，140℃反应12h。产物用4℃的纯净水溶解，加热至70℃使共聚物沉淀弃去水层，反复操作3次以去除未反应的单体以及低分子水溶性物质。所得共聚物冷冻干燥24h即得纯化的温敏PLGA-PEGPLGA共聚物。
2.2 共聚物温敏性的考察 采用倒转试管[7]法测定样品的相变温度：取投料质量比不同的3批共聚物样品A(GA:LA:PEG1500=10.2:1.8:6)、B(GA:LA:PEG1 500:PEG1000=9:3:3:3)、C(GA:LA:PEG1500=9:3:6)分别配置不同浓度的凝胶水溶液置于试管中水浴加热，从25℃持续升温直到发生相变和沉淀，升温速率控制在0.5℃/次，当溶液形成凝胶并保持10s不流动时则判定此时的水浴温度为凝胶的相变温度，继续升温，当样品出现白沉淀并且可以流动时即为沉淀温度，每个样品测定3次，取平均值作为样品的相变温度和沉淀温度。 唐荣海
2.3 共聚物流变学的考察[5,8]取相同共聚物不同浓度的水溶液和不同原材料合成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液分别考察其流变学。泉州移动网上营业厅
共聚物流变学的考察选用奥地利Anton Paar MCR301模块化智能型高级流变仪(自带RheoPlus分析软件)，平板选用PP50 SN11637平行板，板间间隙为0.5mm，仪器的工作频率为1Hz，偏转角(φA)为0.5mard，Peltier半导体控温，每分钟升温1℃，每0.5min记录一次数据，测定从10℃到70℃各个样品的的储存模量(G')、损失模量(G")、相位角(δ)以及符合黏度(η*)的变化，研究共聚物流变学与其构成的关系。
3.1 共聚物合成 通过考察不同条件对合成的影响确定了合成工艺，采用开环聚合法合成了不同相变温度的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。
3.2 共聚物的温敏性 共聚物随温度发生相变和沉淀的相变图见表1和图1。
3.3 共聚物流变学的考察 在共聚物流变学考察中，一般认为样品储存模量和损失模量的交点为样品的相变温度。
通过对共聚物进行动态的流变学考察分析我们得出：在某一温度附近样品的储存模量、损失模量以及复合黏度均快速增加，当达到一定温度以后又会下降，这也说明了凝胶水溶液存在凝胶和沉淀的过程。在下降后期还有一个再次升高的过程，这应该是凝胶由透明凝胶
向不透明凝胶转化产生的(图2、图3、图4、图5)，从图中可以看出共聚物的相变温度和沉淀温度与倒转试管法的结果相一致。
4.1 本实验研究了共聚物相变温度与丙交酯和乙交酯比例以及与聚乙二醇分子量的关系 结果表明了随着共聚物浓度的增大其相变温度逐渐降低而沉淀温度却逐渐升高；当保持丙交酯和乙交酯的比例不变，聚乙二醇分子量越小共聚物水溶液的相变温度越低；当保持聚乙二醇分子量不变，丙交酯和乙交酯的比例越大共聚物水溶液的相变温度越低，这与文献报道一致[9]。在实际中，我们可以通过改变聚乙二醇的分子量和丙交酯与乙交酯的比例来控制合成共聚物的相变温度，也可以通过改变共聚物的浓度来小范围地调节其相变温度。
4.2 本实验考察了共聚物流变学与共聚物的浓度以及组成的关系 从图中(图2、图3)可以看出随着样品浓度的增加共聚物的相变温度降低；当保持丙交酯和乙交酯的比例不变，聚乙二醇分子量越小样品的储存模量和损失模量的交点越靠前(相变温度越低)；当保持聚乙二醇分子量不变，丙交酯和乙交酯的比例越大共样品的储存模量和损失模量的交点越靠前(相变温度越低)，这与我们前面考察样品温敏性的结果是一致的。从复合黏度随时间变化的图中(图4、图5)还可以看出保持丙交酯和乙交酯的比例不变，聚乙二醇分子量越小样品的复
合黏度峰值越大；保持聚乙二醇分子量不变，丙交酯和乙交酯的比例越大共样品的峰值越大。流变学的结果也证明了我们可以通过改变聚乙二醇的分子量、丙交酯与乙交酯的比例以及共聚物的浓度来控制合成共聚物的相变温度。
【相关文献】
皇甫平事件[1] 曲晓宇, 张四喜, 陶娌娜, 等. 盐酸布替萘芬阴道用温敏水凝胶的制备及体外释放度的考察[J]. 中国医院药学杂志, 2015, 35(19): 1752-1755.
[2] 魏亚超, 刘皈阳, 张洪峰, 等. PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶的体外释药行为[J]. 青岛科技大学学报(自然科学版), 2014, 35(2): 170-173.
[3] 马君义, 陈香玲, 盛爱霞, 等. 载高乌甲素可注射壳聚糖/β-甘油磷酸钠温敏水凝胶的制备与性能研究[J]. 中国药学杂志, 2015, 50(19): 1696-1703.
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