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徐斌
【摘 要】Objective To prepare doxycycline hydrochloride thermosensitive gel for periodontal application and to evaluate its quality. Methods The cold method was adopted to prepare doxycycline hydrochloride thermosensitive gel for periodontal application. The gelling temperature and gelling time were determined by using the tube-invertion method,the rheological characteristics were investigated by the rheometer and the in vitro release was investigated by the dialysis bag method. Results The gelling temperature of the prepared doxycycline hydrochloride thermosensitive gel for periodontal application was 34 ℃ and its gelling time was(1. 2 ± 0. 5)min. The gel had good liquidity in intro,increased viscosity at 37 ℃ and good sustained release effect. Conclusion Doxycycline hydrochloride ther-mosensitive gel for periodontal application can meet the demands of periodontal sustained release medication and injection administration.%目的：制备盐酸多西环素（DXY）牙周用温度敏感型凝胶，并进行质量评价。方法采用冷法制备盐酸多西环素牙周用
温敏凝胶，用倒置试管法测定胶凝温度和胶凝时间，流变仪测定流变学特征，透析袋法考察体外释放度。结果制得的盐酸多西环素牙周用温敏凝胶的胶凝温度为34℃，胶凝时间为（1.2±0.5）min，体外流动性好，37℃时黏度增大，缓释效果明显。结论盐酸多西环素牙周用温敏凝胶可满足牙周缓释用药和注射给药的要求。
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2015(000)010
夜游症【总页数】3页(P40-41,42)
【关键词】牙周炎;盐酸多西环素;温敏凝胶;泊洛沙姆
【作 者】徐斌
【作者单位】polyview湖北省武汉市东湖医院药剂科，湖北 武汉 430074
【正文语种】中 文
【中图分类】R944.9;R988.2
牙周病是由厌氧菌为主混合感染引起的慢性炎性感染性疾病，是导致成年人牙齿丧失的最主要原因。传统的机械刮疗或抗菌药物全身使用存在不彻底、易产生细菌耐药等弊端［1］，故应采用局部缓释给药，减少系统性不良反应，维持和控制药物释放的浓度和时间，减少细菌耐药性的产生［2］。温敏凝胶是一种以液态形式注射给药后，在体温条件下迅速形成半固态药物贮库的缓释给药系统，在方便给药的同时还延长了药物在用药部位的滞留时间，可提高生物利用度［3］，是目前研究较广泛的原位凝胶之一。盐酸多西环素（DXY）是半合成四环素类广谱抑菌剂，能有效控制牙周的龈下菌斑，对大多数牙周病致病菌有明显的抑制作用［4］。本研究中以DXY为模型药物，以生物相容性好、可降解的温敏材料泊洛沙姆P407为缓释材料制备盐酸多西环素温敏凝胶。凝胶可通过细小钝针头注射到牙周袋内，接触龈沟液后凝固，并与牙周袋内的不规则形状很好地贴合，从而持续稳定地释放药物，使药物浓集于牙周袋内，提高药物疗效和生物利用度。
1 仪器与试药
UV-2550型紫外-可见分光光度计（日本岛津仪器有限公司）；S25-2型磁力搅拌器（上海司尔仪器有限公司）；Hakke
RheoStress 6000型旋转流变仪（德国 Thermo Scientific公司）；SHZ-82型空气恒温震荡器（常州国华电器有限公司）。盐酸多西环素（DXY，含量为 99.0%，湖北恒硕化工有限公司，批号为130103019）；泊 洛 沙 姆 407（P407，德 国 BASF 公 司 ，批 号 为50259528）；泊 洛 沙 姆 188（P188，德 国 BASF 公 司 ，批 号 为50259527）；NaH2PO4，Na2HPO4（国药集团化学设计有限公司，批号分别为20140109，20140130）为分析纯，试验用水为纯化水。
2 方法与结果
2.1 温敏凝胶的制备
夏尔丹
按照表1处方，采用冷法工艺［5］，在磁力搅拌下依次加入一定量的P188及P407至分散均匀，于4℃冰箱中冷藏24 h，直至聚合物完全溶胀至澄明；然后将适量的DXY加入到聚合物溶液中，搅拌，溶解，即得DXY温敏凝胶。
2.2 热力学考察
胶凝温度（GT）测定：采用试管倒转法［6］，取 1 mL 空白凝胶，置直径为1cm的薄壁试
管中，将体系放置到10℃水浴中，以1℃ ／min的速率升高水浴温度，每升高0.5℃，试管倒转30 s内不流动即为胶凝，此时的温度为GT。结果表明，GT随P407浓度增加而降低，但浓度低于15%时无温敏特性；同一P407浓度时，GT随P188浓度（＜10%）的增加而升高；DXY的加入对GT无显著影响。人体正常口腔温度为36.3～37.2℃，理想的温敏凝胶应是在体外温度（25℃）下为流动的液体，在体温条件下迅速成为半固体，因此考虑GT在33～35℃范围内。处方组成P407∶P188为16∶1，18.5∶2时符合要求，但16∶1组胶凝后形成的凝胶稍加外力，凝胶即成黏稠的流动状态，可塑性差。P407∶P188＝18.5 ∶2组的GT符合要求。
表1 不同凝胶配比对胶凝温度的影响（n＝3）处方组成（%）试验号P188DXY GT（ ± s，℃ ）P407 1234567891 0 16 16 16 16 18.5 18.5 18.5 21 21 21 0012012012 0555055055 32.8 ± 0.08 32.6 ± 0.10 33.2 ± 0.25 36.5 ± 0.20 29.0 ± 0.16 32.4 ± 0.12 34.0 ± 0.06 24.8 ± 0.08 26.6 ± 0.10 29.8 ± 0.20
胶凝时间测定［7］：取1 mL盐酸多西环素温敏凝胶，置薄壁西林瓶中，室温下平衡10 min，随后将西林瓶倾斜60°，放入37℃恒温水浴中，待凝胶形成的弯月面不流动即为胶凝，
记录胶凝时间。重复上述步骤平行测定3次，取平均值。结果样品的胶凝时间为（1.2±0.5）min，说明DXY温敏凝胶注射到牙周袋后能迅速胶凝。
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2.3 适针性与通针性考察［8］
取2 mL自制凝胶，采用不同型号的注射针头，观察从容器抽入针筒时是否存在堵塞与发泡现象，如无堵塞与发泡，说明适针性良好。推动活塞，将制剂从针筒打出，如推动顺畅，无阻力，说明通针性良好。凝胶在体外条件下的黏度直接影响注射操作，低黏度有利于适针性与通针性，便于取用和注射，以免操作时间过长，凝胶在给药过程中胶凝，并可能阻塞针头。试验结果表明，盐酸多西环素温敏凝胶在体外环境下对5 mL注射器23G、25G针头的适针性与通针性良好，满足注射剂的临床使用要求。
2.4 流变学考察［9］
使用Hakke RheoStress 6000型旋转流变仪，样品温度精确控制在±0.1℃内，应变幅度设为1.0%，测定凝胶在25℃和37℃条件下的复数黏度η*，扫描频率为0.1～20 Hz。结果DXY温敏凝胶不同温度下复数黏度η*随剪切速率的变化见图1。由流变学考察结果可知，体外条
件（25℃）下，DXY温敏凝胶的η*较小，随剪切速率的增大η*不受影响，说明此时呈牛顿流体特征。口腔温度（37℃）条件下，η*增大，随剪切频率的增大，η*明显降低，说明37℃时凝胶半固体状态已形成，且具有非牛顿流体剪切变稀的假塑性现象。
图1 不同温度下温敏凝胶的复数黏度随剪切速率变化曲线图
2.5 体外释放度测定
测定波长选择：精密称取DXY对照品，用pH＝7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）溶解并配制成 10 μg／mL 的溶液，于 200 ～400 nm波长范围内扫描，测定最大吸收波长。取空白凝胶，置释放装置中，待2 h后，取释放介质，0.45 μm微孔滤膜过滤后在200～400 nm波长范围内扫描，考察有无干扰。由图2可见，盐酸多西环素的最大吸收波长为276 nm，空白凝胶溶液在276 nm波长处无干扰。
标准曲线绘制：精密称取 DXY对照品10 mg，置100 mL棕容量瓶中，加入pH＝7.4的PBS溶液溶解并定容，配制成100 μg／mL的贮备液。精密量取贮备液分别配制质量浓度为2，5，10，15，20，25 μg／mL 的系列质量浓度溶液，以 pH ＝7.4 的 PBS溶液为空白，
在276 nm波长处测定吸光度（A）值，以质量浓度（ρ）为横坐标、A值为纵坐标进行线性回归，得回归方程 A＝0.032 9 ρ-0.002 4（R2＝ 0.999 4）。结果表明，DXY 质量浓度在2～25 μg／mL范围内与吸光度值线性关系良好。公安机关办理刑事案件程序规定2013
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