MYC在癌细胞中的信号通路
致癌基因MYC表达在人类多种癌症中，最近通过观察MCY基因表达和功能，将会发现一种新的肿瘤的途径。MYC是由其布罗莫结构域激活的,然而这个结构域的激活可以被一些药物分子抑制,从而抑制体内肿瘤的生长。肿瘤也可以通过解偶联生物能量的途径抑制其生长,如MYC蛋白诱导的葡萄糖或者谷氨酰胺代谢产生的细胞内生物量的积累。以及抑制MYC-Max的二聚化或Myc诱导的microRNA表达来达到肿瘤的目的。在这里，将丰富我们对于MYC的理解，从而使我们对于癌症的生物提供新的观点。 MYC 与MYCL（L—Myc的）和MYCN(N—myc基因）属于一类家族,（Brodeur等，1984； Kohl等人，1984；马里斯，2010;瑙等人,1985）。然而我们对于L-Myc的作用了解甚少,N-Myc是在特定组织中表达的。原癌基因Myc,是许多生长促进信号转录通路的交叉口,它是许多下游的配体 - 膜受体复合的一种立即早期反应基因。（Armelin等，1984； Kelly等人，1983）（图1A）。MYC的表达是高度调控的，其表达水平是通过涉及那些近端启动子区域中的多种转录调节模型机制控制（Brooks和赫尔利,2010; Hurley等，2006；利文斯，2010）。在早期关于致癌反转录病毒导致鸡肿瘤爆发的研究中发现了MYC通路,导致V形myc 基因引起髓细胞增生（白血病和肉瘤）（迪斯贝格和福格特,1979的标识; Hu等人，1979。; Sheiness和主教,1979年）.V形myc基因从宿主细胞基因组原有的原致癌或c-myc基因被增选(Vennstrom等人，1982).虽然比较的人类逆转录病毒未能概括在人类癌症的逆转录病毒的癌基因的范例中,在Burkitt淋巴瘤中人MYC作为一个真正的人类癌基因标记,通过均衡染体易位始终改变(达拉-Favera。等，1982年； Taub等人,1982)。MYC在多发性骨髓瘤经常易位（寿等人，2000,），并且是许多不同的人类癌症中，用来检测致癌基因最重要的基因之一（Beroukhim等人，2010）。在人结肠癌Wnt -APC信号通路一个缺陷导致TCF的增强，从而转录激活MYC（He等，1998）。在T细胞白血病中发现MYC是失调的Notch信号传导的下游途径(2006帕洛梅罗等人； Sharma等人，2006; Weng等人，2006）。因此，在癌症中MYC途径的改变是常见的。
除了在肿瘤中发生的作用，MYC也被确定为四个基因，包括Sox2的，Oct4的，和KLF41，能够共同地重新编程成纤维细胞为多能干细胞（劳伦蒂等人，2009; Singh和道尔顿,2009；高桥和山中，2006年）。鉴于作为细胞的生长，增殖,肿瘤发生和干细胞的作用，通过解决以下关键问题来了解有关MYC机制.什么是它的蛋白产物，Myc基因的分子功能？如何MYC导致肿瘤的发生?MYC原癌基因和在多种人类癌症中发现管制放松的形式之
间的区别？MYC或Myc蛋白可以成为癌症的靶点?
教授发明不醉酒MYC,检查站和肿瘤变换的
我和我的班集体
早在MYC的体外研究表明它有可能在与其他癌基因共同作用正常胚胎成纤维细胞(Land等人，1983)。转基因小鼠的研究说明了了MYC的失调表达足以使转基因小鼠多种组织中发生肿瘤（Adams等人,1985； Chesi等人，2008;星彩等人， 1986年）.逆转录病毒插入诱变进一步确定c—Myc是鼠的主要原癌基因之一(赤城等人，2004）。然而每一个模型中，肿瘤的形成额外的突变事件是必需的，在肿瘤发病之前可预测的证明时间延迟（埃尔伍德—Yen等人，2003; Felsher和Bishop，1999年; Pelengaris等人，1999）。因此，MYC需要体内的其他的遗传基因改变，使它具有致瘤潜力。乳腺癌的触发需要转基因的Myc表达同时需要K—ras基因的突变。正常细胞MYC的急性过表达会触发包括ARF或p53基因等检查点（图1B)，使得许多MYC转基因诱导的淋巴瘤缺乏Arf或p53的功能（Eischen等，1999; Zindy等人，1998）。从转基因小鼠的研究表明了MYC在小鼠癌症的作用，从而表明了MYC在人类癌症的致癌作用。有研究表明MYC肿瘤产生中发挥重要的作用；然而,MYC是否参与肿瘤的维持目前不清楚.在已知癌细胞系中敲除MYC,在体外移植似乎能均
匀地降低细胞增殖和在某些情况下还能诱导癌细胞的凋亡（Cappellen等人，2007； Koh等人,2011A； Wang等人,2008)。
Myc基因的分子功能
牡荆子所述MYC基因产生的Myc多肽包括一个在CUG上游控制AUG起始密码子的启动子，另一个在AUG内部的启动子（布莱克伍德等人,1994）。所述Myc的蛋白从受控制的AUG开始翻译包含N末端转录调节区域以及紧跟的一个核定位信号，并与一个C—末端区域同一个基本的DNA结合域形成螺旋 — 环 - 螺旋 — 亮氨酸拉链（HLH—Zip的）二聚化模式.Myc二聚化用来最大结合DNA并介导其许多功能（阿马蒂等人，1993;阿马蒂等人，1992；布莱克伍德和埃森曼，1991；格林贝格等人，2004; Kato等人,1992； Kretzner等人，1992).一个在CUG上游启动的较长Myc多肽有着未知而又截然不同的功能（黑木等人，1994,;汉恩等人，1992），但是从内部的AUG启动中较小的一个出现在应激反应中发挥作用，并也许用作显性负Myc的蛋白(Spotts等人,1997; Xiao等，1998年）。但从内部的AUG启动较短的MYC出现在应激反应，并发挥重要作用作用， Myc很可能显负性蛋白（Spotts等人，1997; Xiao等，1998）。，细胞质裂解产物Myc基因(Myc—缺口)缺乏核定位信号和DNA结
合结构域，这种形式可以通过招募GCN5促进的α—微管蛋白乙酰化和以非转录方式促进细胞分化(Conacci - 索瑞尔等，2010），这一发现使MYC基因功能更加复杂化了.Myc基因似乎还招募DNA复制许可证因子催化DNA复制，在复制起点的转录功能是包含着DNA复制活动还是DNA复制一部分功能,目前尚不清楚（多明戈斯 — 索拉等人，2007年）.Myc基因也在刺激帽依赖性翻译中起着非转录重要的作用（Cole 和 Cowling, 2008; Cowling 和Cole, 2007）。最后，Myc基因似乎甚至在果蝇的PC12细胞中(没有功能性MAX的蛋白）发挥作用(Hopewell and Ziff，1995； Steiger的等,2008）。是否Myc的可能同低聚或杂低聚与其它螺旋 - 环 - 螺旋蛋白形式调控转录在没有MAX蛋白的细胞中仍然不明(Nair and Burley，2003）。所述Myc蛋白含有非结构化N末端转录调节区，其中包含保守的Myc BOXI和II，紧跟着是 Myc BOXIII、IV和核靶向序列(Cowling等人，2006;Dang and Lee，1988; Kato等人,1990年；。皮内达，卢塞纳和阿罗史密斯，2001年）。C-末端结构域包括一个基本HLH-Zip基本域，直到最大二聚化之前很大程度上是非结构化的（福利斯等，2009； Hu等人，2005; Mustata等人,2009;索韦等人，2007。）单体组装到DNA上形成异源二聚体并绑定到模式结合序列（5'-CACGTG—3'）使DNA弯曲的称为增强盒（Park等人，2004）.N—末端结构域已被证实，以复合物的形式与多种因子作用,这些因子包括TRRAP,GCN5，和T
BP，这很可能诱发的N—末端结构化的折叠从而转录调节Myc（Fladvad等人，2005； Liu等人，2003;麦克尤恩等人,1996; McMahon等人，2000;。Nikiforov的等人,2002）.因此，可以设想，当与DNA结合,所述的Myc—Max的异二聚体将招募复合体修改染质（图2）。
你问我答2
虽然Myc的激活转录的研究已有眉目，包括组蛋白乙酰化酶的招募机制以及通过Myc的抑制基因表达的模式了解的还不是很多。而这些被抑制的基因大部分是由Myc作用的，一小这些基因部分被链接到MIZ—1激活（图2）（Schneider等人，1997).TGFβ信号最好的说明了Myc —MIZ-1之间的相互作用。如果不存在TGFβ，Myc会抑制 CDKN2B(P15INK4B)通过结合MIZ-1和取代MIZ-1辅因子去沉默CDKN2B(Seoane的等人，2001）。在存在TGFβ的时候，MYC基因表达被抑制，所述的Smad转录因子转位，并与MIZ—1配合以招募NPM1作为MIZ-1辅因子刺激CDKN2B转录和诱导细胞周期的停滞（Wanzel等人，2008)。,在另一方面,Myc基因激活许多核糖体蛋白基因，包括RPL23，其结合NPM1并保留在核仁上，从而抑制MIZ—1活性.MYC本身是由NPM1作为Myc的共活化剂调节(Li等，2008）。
对于Myc基因介导的基因抑制另一个临界模式是通过其激活mRNA（图3）的能力（Chang等，2008； O’Donnell等人，2005）.具体而言，mRNA中的miR-17—92簇的活化介导的一些Myc的生物活性，包括E2F1活性的衰减。有趣的是，所述miR—17—92簇也靶向TGFβ信号通路的许多组件（阿骨打等人，2008;露水等人,2010; Mestdagh所等人，2010； O’Donnell等人,2005)。这些观察表明，Myc抑制基因表达是通过不同的方式而被连接到调节循环。 Myc也抑制了多个mRNA导致基因在蛋白质水平表达的增加（图3）。它几乎可以肯定，在胚胎干细胞研究中Myc基因也将直接激活长的非编码RNA(lncRNAs）介导的基因抑制.
转录：Myc的上游和下游
topgamer不论是原癌基因MYC或者是它的mRNA和myc蛋白都受着严格的转绿调控。实际上,MYC基因不仅受多种转录因子调控，如CNBP，FBP，和TCF，即Wnt下游途径的调节，但它也受非B的DNA结构，包括单链泡,G –quadruplexes（G四重显性基因)和Z—DNA（莱文,2010)所述FUSE（远上游元件），作用时通过FBP（FUSE结合蛋白），从而缓和对MYC正在进行的转录结合的DNA扭转应力（He等人,2000）。TCF是起着失调的MYC表达角下游Wn
t通路的，如与肿瘤抑制的APC，结果在TCF辅因子β连环蛋白的组成型核定位的损失的转录因子。TCF是可以解除WNT下游通路抑制MYC基因表达的转录因子，比如缺乏了抑制肿瘤的APC导致TCF的辅因子β—catenin形成组成型核定位蛋白。基因组范围内的关联研究发现MYC的附近有多种癌症相关的基因,进一步确定癌基因共同的多态性,，（Ahmadiyeh等人，2010； Tuupanen等人，2009； Wasserman等的）。这样的SNP位于增强子上与TCF结合和DNA的循环有关，其中所述增强子连接到MYC近端启动子（波默朗茨等人，2009；索特洛等人,2010； Wright等人,2010）。近来，BET域含有转录调节子的BRD4，显示出结合到MYC启动子区和在MYC在人类癌细胞表达中起关键作用,使得BET域化学抑制剂类的药性可以在体内抑制肿瘤发生(Delmore等人，2011；默茨等，2011）。
所述MYC的mRNA，它的存在时间很短暂，通过mRNA影响（let—7,miR-34和miR—145）,得到直线调节（Cannell等人,2010;克里斯托弗等人，2010; Kim等人。，2009； Kress等人，2011； Sachdeva等人，2009）。所述Myc的蛋白本身是翻译后修饰,泛素化后降解，半衰期在15—20分钟(Gregory和汉恩,2000年;2003年Gregory等）。myc基因转录激活的调节是通过磷酸化的Ser-62，随后由苏氨酸58,和随后的蛋白酶体降解执行其功能（Salghetti等人，1999; Thomas和坦西，2010）。（Adhikary等人，2005;波波夫等人.，
2010;波波夫等人,2007，）。Myc基因Thr-58和Ser62的突变残基，普遍存在Burkitt淋巴瘤中,与稳定的突变体的蛋白质，可以扰动转基因乳腺肿瘤的发生（有关Salghetti等人，1999； Thomas和坦西，2010； Wang等人,2011B.）。 Myc基因持续表达有助于肿瘤发生，这在某些情况下，可能不需要的Myc平均水平的总升高，而是取决于Myc蛋白在整个细胞周期表达的失调.那么Myc如何转录激活,导致肿瘤的发生？
玩牌绝技
在人类基因组的序列中标准的Myc E盒5’—CACGTG—3’与DNA最常发生结合(Xie等人，2005）.，但是，可以通过不同的转录因子如ChREBP，SREBP,HIF-1，NRF1，USF，TFE3,Clock和Bmal(图4)的调控。按理说,在非增殖细胞中非—Myc的E盒转录因子调节基础代谢来维持细胞结构和功能的完整性。当细胞受到刺激增殖,Myc蛋白水平上升，允许它占据的E-box驱动基因，通常由其它转录因子结合并激活干物质积累以及增强细胞内的生物能。这样，在增殖细胞中许多E-boxes由Myc蛋白占领并执行在的靶向基因，调控其基因的转录和mRNA水平变化?
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