《癌症进展》2022年3月第20卷第6期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2022V ol.20,No.6*综述*急性髓细胞性白血病靶向的研究进展△ 赵邢力#，原琳玉
天津市人民医院肿瘤诊疗中心血液科，天津300121摘要摘要：：急性髓细胞性白血病（AML ）是一种危及生命的血液系统恶性疾病。近年来，随着方案的改进，患 者预后有所改善，但仍难以解决高危患者预后差的问题。针对AML 特定基因或白血病细胞表面靶抗原的靶向 是克服耐药性并改善AML 预后的新希望。近年来，用于AML 的新型靶向药物数量空前增长，包括B
细胞淋巴瘤/白血病-2抑制剂、FMS 样酪氨酸激酶3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、肿瘤蛋白p53功能激活剂、
SMO 蛋白抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂、NEDD8活化酶抑制剂、CXC 趋化因子受体4拮抗剂、抗体
偶联药物、免疫检查点抑制剂、双功能抗体、嵌合型抗原受体T 细胞技术等，一定程度上改善了AML 患者的预
后。本文旨在总结AML 靶向的新进展。
关键词关键词：：急性髓细胞性白血病；靶向；免疫
中图分类号中图分类号：：R 733733..7文献标志码文献标志码：：A doi ：10.11877/j.issn.1672-1535.2022.20.06.02
急性髓细胞性白血病（acute myelogenous leu-kemia ，AML ）是一种造血系统恶性克隆性疾病，近年来，AML 常规化疗方案的改进对疾病预后改善较为有限[1]，以特异性分子学异常及免疫靶点为基础的靶向，为AML 的提供了新的策略，有望进一步改善AML 的预后。本文对近年来取得较好结果的靶向药物研究进展进行综述。1小分子靶向药物1.1B 细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-leukemia-22，Bcl-Bcl-22）抑制剂Bcl-2是细胞抗凋亡的关键调节因子，Veneto-clax 是首个选择性的Bcl-2抑制剂，其单药AML 并未取得良好的疗效[2]，但Venetoclax 与其他药物联合应用疗效显著。对于初治不适合强化疗的老年AML 患者，Venetoclax 与低剂量阿糖胞苷联合展现出较好安全性及疗效，54%的患者实现了完全缓解（CR ）/血小板计数未完全恢复的CR （CRi ），中位总生存期（overall survival ，OS ）为10.1个月[3]。Venetoclax 联合地西他滨或阿扎胞苷治 疗不适合强化疗老年AML 患者，68%的患者实现了CR/CRi ，中位OS 为17.5个月，较传统方案展现出更好的疗效及安全性[4]。除联合低强度化疗外，对于能耐受强诱导化疗方案的老年AML 患者，采用Venetoclax 联合强化诱导方案去甲柔红霉素+氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子组成的FLAG-IDA 方案初治或复发/难治AML 患者也被证明有较好的疗效，该方案新诊断及复发/难治AML 患者CR 率分别为90%和61%，桥接移植患者1年后生存率分别为94%和78%[5]，表明Vene-toclax 联合FLAG-IDA 方案有助于提高缓解率和移植疗效。另一项Venetoclax 联合去甲柔红霉素+阿糖胞苷（IA ）方案老年AML 患者的Ⅰb 期临床研究结果显示，总缓解率达到72%，其中新诊断AML 及继发AML 总缓解率分别为97%和43%，最常见的不良反应为血细胞减少及感染，未报告肿瘤溶解综合征[6]。提示其有可能进一步提高强化疗的疗效。
同时，Venetoclax 与其他靶向药物联合应用也成为目前研究的热点，例如丝裂原活化蛋白激酶
（mitogen-activated protein kinase ，MEK ）1/2抑制剂Cobimetinib [7]、FMS 样酪氨酸激酶3（FMS-like tyro-
sine kinase 3，FLT3）抑制剂Gilteritinib 和Quizar-tinib 、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase ，IDH ）1抑制剂Ivosidenib 、鼠双微体2（mouse dou-bleminute 2homolog ，MDM2）抑制剂Idasanutlin 等，均展现出具有希望的初步结果。
1.2FLT FLT33抑制剂
在高达30%的AML 患者中能够检测到FLT3基因突变，内部串联重复序列（internal tandem du-plication ，ITD ）为最常见的FLT3突变类型，约占所有AML 病例的25%，伴有该突变的AML 患者往往预后较差，复发风险增加，OS 缩短[8]。
Midostaurin 属于第一代FLT3抑制剂，临床前研究已经显示了Midostaurin 与化疗方案存在协同效应。对于新诊断且伴有FLT3突变的AML 患者，其能够在传统方案的基础上进一步延长OS 及无进展生存期（progression-free survival ，PFS ）[9]。近期，更多新的FLT3抑制剂相继问世，Quizartinib 和Gilteri-tinib 属于第二代FLT3抑制剂，与第一代药物相比，第二代药物特异性更强，疗效更好。Quizartinib 为Ⅱ类FLT3抑制剂，仅对FLT3-ITD 突变有效，Ⅲ期QuANTUM-R 研究中评估了Quizartinib 的疗效及安
△基金项目：天津市人民医院科研项目（2020YJ012）
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全性，结果显示，与挽救性相比，Quizartinib单药改善了伴FLT3-ITD突变患者的OS（6.3个月vs 4.8个月）[10]。Gilteritinib作为Ⅰ类FLT3抑制剂，对FLT3、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma ki-nase，ALK）、受体酪氨酸激酶AXL以及其他激酶均具有抑制作用。在复发/难治FLT3突变AML患者中，与挽救性相比，Gilteritinib能显著延长OS （9.3个月vs5.6个月）[11]。同时其联合蒽环类及阿糖胞苷组成的“3+7”方案用于新诊断AML患者的Ⅰ期研究中也取得了可喜的结果，CR+CRi率达到了81.6%，且耐受性良好。多个Gilteritinib联合其他药物（如阿扎胞苷、Venetoclax、AMG176等）用于新诊断AML患者的研究正在进行。
1.3IDH抑制剂
IDH是参与细胞代谢和表观遗传过程的酶，部分AML常伴IDH1或IDH2基因突变。
Ivosidenib是IDH1抑制剂，其单药伴有IDH1突变的复发/难治老年AML患者，CR率为21.6%，不良事件发生率较低[12]；其单药伴有IDH1突变的新诊断高龄AML患者，CR率为30.3%，中位OS为12.6个月[13]。除单药外，Ivosidenib联合阿扎胞苷用于IDH1突变的新诊断成人AML患者也取得较好的临床疗效，两药联合后，客观缓解率（objective response rate，ORR）为78.3%，69.6%的患者达完全缓解/部分血液学恢复的完全缓解（complete response/complete re-sponse of partial hematological recovery，CR/CRh）[14]，在此基础上，Ivosidenib+阿扎胞苷用于新诊断或不适合强化疗的随机、双盲、安慰剂对照试验目前正在进行中。
Olutasidenib是一种新的IDH1抑制剂，针对复发/难治AML的Ⅰ期临床研究显示，Olutasidenib单药组患者ORR为41%，Olutasidenib+阿扎胞苷组患者ORR为46%（NCT02719574）。
Enasidenib是首个IDH2抑制剂，一项针对复发/难治AML患者的Ⅰb/Ⅱ期试验结果显示，ORR 为40.3%，CR率为19.3%，中位OS为9.3个月，且具有良好的安全性[15]。基于此项研究，该药被批准用于伴有IDH2突变的AML患者。
1.4肿瘤蛋白p53（p
tumor protein p53
53，TP
TP53
53）功能激活剂
TP53基因突变发生率在AML中较低，常与AML预后不良相关，中位OS仅为9个月[16]。Eprenetapopt能够恢复TP53蛋白正常功能，一项Ⅱ期临床研究评估了Eprenetapopt联合阿扎胞苷的疗效和安全性，该研究纳入了未经且伴TP53突变的骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syn-drome，MDS）和AML患者，在所有可评估的AML
患者中，原始细胞≤30%和﹥30%患者的中位OS分别为13.9个月和3.0个月，ORR分别为45%和14%，73%的患者实现了TP53二代测序阴性，且耐受性良好，神经系统毒性为最常见的不良反应，但可通过减少剂量得到改善[17]。
1.5SMO蛋白抑制剂
SMO蛋白属于刺猬（hedgehog，HH）信号通路的关键受体，在AML中可观察到HH通路的异常激活。目前已获批上市的SMO蛋白抑制剂主要包括Vismodegib、Sonidegib及Glasdegib。Glasdegib 是首个用于AML的SMO蛋白抑制剂，Ⅰ期临床试验已经初步证明了其单药血液系统恶性肿瘤的
疗效[18]。Ⅱ期研究纳入了未经的AML 及高危MDS患者，给予Glasdegib联合柔红霉素和阿糖胞苷的方案后，46.4%实现了CR，中位OS 为14.9个月[19]，具有较好的疗效和安全性。该研究的第二阶段对比Glasdegib联合阿糖胞苷与阿糖胞苷单药效果的差异，结果提示，联合用药组和单药组中位OS分别为8.8个月和4.9个月，两组患者CR率分别为17.0%和2.3%[20]。基于以上研究，Glasdegib联合阿糖胞苷方案获批用于不适合强化疗方案的新诊断AML患者。
1.6细胞周期蛋白依赖性激酶9（depen
cyclin depen--dent kinase9，CDK
CDK99）抑制剂
河南工业大学学报
CDK能够通过抑制mRNA转录、降低髓细胞白血病基因-1（myeloid cell leukemia-l，MCL-1）和人髓细胞增生原癌基因（myelocytomatosis onco-gene，MYC）表达水平，使肿瘤细胞发生凋亡，CDK9通路的失调也在AML中观察到[21]。Alvo-cidib是首个进入临床试验，同时也是目前研究最多的CDK抑制剂。一项Ⅰ期临床试验研究了Al-vocidib联合“3+7”方案在新诊断AML患者中的疗效和安全性，结果显示，ORR和CR率分别为75%和69%，实现CR的患者中89%实现了微小残留病灶阴性[22]。证明Alvocidib联合“3+7”方案对于新诊断≤65岁的AML患者是有效的。AZD4573是一种强效且高选择性的CDK9抑制剂，体外实验表明AZD4573主要通过诱导MCL-1耗竭进而促使肿瘤细胞的凋亡[23]。目前，
一项Ⅰ期临床试验正在评估AZD4573在血液系统恶性肿瘤中的应用（NCT03263637）。
1.7NEDD
NEDD88活化酶（NEDD
NEDD88-activating enzyme，NAE）抑制剂
NAE是NEDD8信号通路中的限速酶，抑制其活性，有助于抑制肿瘤细胞生长。Pevonedistat是一种高效的小分子NAE抑制剂，可阻断NEDD8信号通路中的修饰级联反应，导致Cullin-RING连接酶（Cullin-RING ligase，CRL）失活。Pevonedistat单
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药AML或MDS总体反应率较低，其联合阿扎胞苷60岁以上初治AML患者的ORR为50%，中位缓解持续时间为8.3个月[24]。另一项Ⅱ期随机开放性研究显示，Pevonedistat联合阿扎胞苷方案与阿扎胞苷单药初治低原始细胞比例AML，中位OS分别为23.6个月和16.0个月，两组不良事件发生率相似[25]。此外Pevonedistat有逆转Bcl-2抑制剂耐药的可能，目前处于研究阶段。精矿粉
1.8CXC趋化因子受体4（chemo
C-X-C motif chemo--kine receptor4，CXCR
CXCR44）拮抗剂
CXCR4是一种G蛋白偶联受体，CXCR4与AML的预后和复发密切相关[26]。Plerixafor （AMD3100）作为一种小分子CXCR4拮抗剂，能够促进白血病细胞凋亡。一项Ⅰ期临床试验评估了AMD3100联合Sorafenib在伴FLT3-ITD突变AML 患者中的疗效及安全性，ORR为36%，且在观察期内未发现剂量限制性毒性[27]。BL-8040属于CXCR4特异性拮抗剂，一项Ⅱa期临床研究评估了BL-8040与大剂量阿糖胞苷联合应用在复发/难治AML患者中的疗效及安全性，ORR为29%，中位OS为8.4个月，耐受性良好
[28]。
2免疫靶向
2.1抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）
ADC是由单抗和细胞毒药物偶联形成。Gem-tuzumab Ozogamicin（GO）是一种靶向CD33的免疫偶联物，GO单药不适合强化疗的老年AML 患者早期研究数据并不理想[29]。但GO与其他药物联合应用的安全性和疗效却在临床试验中证实。一项随机、开放的Ⅲ期研究（ALFA-0710）对比GO联合柔红霉素+阿糖胞苷（DA）方案与仅DA方案疗效的差异。结果显示，两组患者CR/CRi率分别为81%和75%，无进展生存率分别为40.8%和17.1%，生存率分别为53.2%和41.9%[30]。另一种以CD33为靶点的ADC药物Vadastuximab，其联合去甲基化药物（hypomethylating agent，HMA）在老年复发/难治AML患者中也显示出了较好的疗效，中位OS为11.3个月，细胞遗传学完全缓解（complete cytogenetic response，CRc）达到了70%，其中50%CRc患者残留病灶转阴[31]。
2.2免疫检查点抑制剂（in
immune checkpoint in--hibitor，ICI）
免疫检查点是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要作用靶点，ICI在AML中所涉及的靶点包括程序性死亡
受体1（programmed cell death1，PDCD1，也称PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cyto-toxic T-lymphocyte associated protein4，CTLA4）、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene3，
LAG-3）、CD47等。
PD-1单抗Nivolumab联合阿糖胞苷、伊达比星AML，ORR为78%，CR率为64%，中位OS为18.54个月[32]。由于白血病本身为免疫细胞起源，且缺乏特异性抗原和实体肿瘤特有的肿瘤微环境，所以单一ICI疗效有限，不同ICI联用可增强疗效，在第61届美国血液学年会（American Society of Hematology，ASH）会议上，报告了阿扎胞苷联合Nivolumab和CTLA-4单抗三药复发/难治AML患者的Ⅱ期临床试验结果，与阿扎胞苷联合PD-1单抗相比，三药联合应用可提高缓解率和中位OS，ORR为44%vs33%，中位OS为10.5个月vs 6.4个月，且安全性和耐受性良好。此外，PD-1单抗联合LAG-3单抗的临床研究目前正在进行中。
CD47被称为整合素相关蛋白，在AML中高表达且与预后不良有关[33]。Magrolimab（Hu5F-G4）是一种CD47单克隆抗体，多项临床前数据证实其与阿扎胞苷联合应用可显著提高巨噬细胞介导的吞噬作用及对白血病细胞的杀伤作用。在2020年ASH年会上公布了Magrolimab+阿扎胞苷在初治或复发/难治AML和MDS患者中的研究结果，44%的AML患者实现了CR，同时该联合方案尤其适用于伴TP53突变的患者。
2.3双功能抗体（bi-specific antibody，BsAb）及嵌合型抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）技术
BsAb是能够识别两种不同抗原的大型分子家族，由于其靶向性和双功能特征，已成为肿瘤免疫研究热点。Uy等[34]报道了基于Flotetuzumab （CD123×CD3）复发/难治AML的研究结果，总缓解率为30%，中位OS为10.2个月，最常见的不良反应为细胞因子释放综合征，但均为轻中度（≤2级）。
CAR-T在B细胞恶性肿瘤中已经取得了较好的疗效，然而，CAR-T技术用于AML患者仍具有一定的挑战性，主要是由于缺乏特异性抗原靶点，其次AML为高度异质性疾病，能通过各种免疫逃逸机制逃避免疫攻击。针对CD123的CAR-T疗法在临床前实验中显示出了明显的抗肿瘤效应[35]，此外其他具有较好应用潜能的靶点还有C型凝集素样分子1（C-type lectin-like molecule-1，CLL1）、自然杀伤细胞表面活化性受体D（natural killer cell group2member D，NKG2D）、路易斯抗原Y（Lewis Y antigen，LeY）、CD44v6、CD38、CD7等，相关CAR-T也有个案报道，效果不一。
3小结与展望
综上所述，尽管AML在过程中面临着各种挑战，但随着对AML发病机制的深入研究，众多新的靶向药物及免疫策略相继问世，在传统
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的基础上，这些精准医疗方案有可能进一步提高AML患者的疗效，最大限度地提高反应率和生存率，AML的整体预后将随着靶向的普及和深入应用得到更高水平的提高。
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