顾而立 高建萍 王虹 |
美国肝病研究学会（AASLD）和美国胃肠病学院（ACG）最近批准食管静脉曲张及静脉曲张出血临床实践指南，刊登于Hepatology，2007，46：922 938，现将主要内容介绍如下。（文中斜体罗马数字表示循证医学证据级别。A为多中心临床试验或Meta分析，B为单个随机试验或非随机化研究，C为专家共识、病例报道或标准化。） 一、门脉高压的评估和病程 (一) 门脉高压的评估肝硬化是门脉高压最重要的病因。纤维组织增生及再生结节形成导致肝脏结构破坏和重建，再生结节内动静脉短路使血流阻力增加，使门脉压力升高。此外，内生一氧化氮（NO）减少而引起的肝内血管收缩，肝内阻力可增加20济南莱钢钢结构有限公司％～30％，并加重门体循环分流，但无论分流程度如何，门脉高压始终存在。门静脉血流阻力增加（肝内及分流），加之门脉血流量增多的因素，导致门静脉压力梯度增加。 肝静脉楔压（WHVP）虽是间接的测量方法，但是首选的方法。通过肱静脉插管，在肝静脉中置入导管，楔入最小的分支，测得肝静脉楔入压。WHVP的数值减去游离肝静脉压力（FHVP）称肝静脉压力梯度（HVPG）。 HVPG测量的是肝窦压力，因而肝硬化等肝内原因引起的门脉高压会升高，而门脉血栓等肝前性原因引起时正常。HVPG正常值为3～5 mm Hg，其变化对于评估食管胃静脉的进展、门脉高压非静脉曲张并发症的发展及死亡有预测价值。单次测量对代偿与失代偿肝硬化的预后有意义，而连续测量则可监测药物反应及肝病进程。但是由于HVPG是有创性检查，需要训练有素的操作人员，普遍应用受限。 （二）食管胃静脉曲张的自然病程食管胃静脉曲张是肝硬化最常见的致死性并发症，通常这些患者的HVPG在10～12 mm Hg以上。约50％肝硬化患者有食管胃静脉曲张， Child A级患者的发生率为10％，而Child C级达85％。 患者一旦形成肝硬化，将以每年8%的比例发展为静脉曲张。HVPG>10 mm Hg是首次内镜筛查静脉曲张最有力的预测指标。内镜下表现为细小的食管静脉曲张者每年有8%进展为粗大的静脉曲张。失代偿肝硬化（Child B及C级）、酒精性肝硬化及基线内镜检查存在红征是进展为大静脉曲张的主要相关因素。 每年有5％～15％的静脉曲张者发生曲张静脉破裂出血，粗大静脉曲张患者首次出血的风险最高（每年15％），其他高危因素包括失代偿肝硬化(Child B/C)及内镜下出现红征。虽然40%以上食管静脉出血可自动停止，过去10年手段也有了很大进步，但6周内病死率仍至少有20％。出血后24 h内患者的HVPG仍>20 mm Hg是早期再发出血（入院1周内再发出血）的高危状态，后者出血更难控制，1年死亡率更高(约64%)。未经的患者，远期再次出血的发生率可达60%，大多数在出血后1～2年内发生。 曲张静脉的直径是决定其壁张力的重要因素，而后者又可能是决定曲张静脉破裂的主要因素。在相同的压力下，直径越大的曲张静脉越易破裂。曲张静脉内的压力也是决定其壁张力的因素之一，内压与HVPG直接相关。随着HVPG下降，破裂的风险也随之降低，当HVPG减少到<12 mm Hg时，曲张静脉出血几乎不会发生。HVPG较基线水平下降>20％时，再出血的风险也显著下降，发展为腹水、自发性腹膜炎及死亡的风险也将随之降低。 （三）胃静脉曲张门脉高压患者约5％～33％发生胃静脉曲张，较食道静脉曲张的发生率低。胃静脉曲张2年内出血的发生率为25％，以胃底静脉曲张出血的发生率最高，危险因素包括：胃底曲张静脉的大小（>10 mm为大，5～10 mm为中，<5 mm为小）；Child分级和内镜下曲张静脉表面红痕或红斑。胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的延伸，分为2型：1型（GOV1）是最常见的，沿小弯生长，被认为是食道静脉曲张的延伸，其处理方法与食管静脉曲张相同；2型（GOV2）沿胃底生长，通常更长更弯曲。孤立性胃静脉曲张（IGV）不伴食管静脉曲张，也分为2型：1型（IGV1）位于胃底，较弯曲复杂；2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围。IGV1型胃底静脉曲张的出现需除外脾静脉血栓。 二、静脉曲张和静脉曲张出血的诊断 静脉曲张诊断的金标准是食管胃十二指肠内镜（EGD）检查。静脉曲张大小从简分级，以直径5 mm为界（cut off值），直径小于5 mm定义为小曲张静脉。如以形态学半定量分类，曲张静脉仅高于粘膜表面为小，中等静脉曲张静脉迂曲但占据食管管腔小于1/3为中，曲张静脉迂曲占据食管管腔大于1/3）为大。 非选择性β受体阻滞剂预防中、大曲张静脉出血的有效率超过50%。 因此，一旦诊断肝硬化，就应行内镜筛查。由于中、大静脉曲张的发生率仅15%～25%，正研究非内镜检查的风险预测指标，如血小板计数，FibroTest（几种纤维化血清学标志），脾脏大小，门静脉直径，瞬时肝脏弹性成像。不过这些非创伤性检查的预测准确性不令人满意，目前内镜筛查仍然是评估食管静脉曲张的主要方法。 无静脉曲张的代偿期患者，可2～3年复查1次内镜。小静脉曲张的患者1～2年复查1次，肝硬化失代偿的患者应每年复查1次。近期的两项初步研究显示，胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全、耐受性好的手段，但其敏感性尚需评价。 内镜诊断静脉曲张出血可依据：（1） 静脉曲张伴活动性出血；（2） 静脉曲张表面有白血栓；（3） 静脉曲张表面有血凝块；（4） 存在静脉曲张但无其他潜在的原因可以解释出血。 建议1 一旦确诊肝硬化，应用内镜筛查食管胃静脉曲张（IIa，C）。 建议2 内镜下食管静脉曲张分类应分为小静脉曲张或大静脉曲张（>5 mm）两类，或以形态学半定量分为大、中、小三级。曲张静脉表面有红痕或红斑点时应予警惕。 三、食管胃静脉曲张 （一） 静脉曲张的基本原理药物包括收缩内脏血管药物（垂体后叶加压素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性β受体阻滞剂）使内脏血管收缩减少门脉血流，扩张静脉药物（硝酸盐）以降低肝内血管和/或门脉侧支循环的阻力。目前所有的扩血管药物（如异山梨醇硝酸盐）同时具有降低体循环血压的作用，其致门静脉压力的降低似乎更依赖于体循环压力降低（降低肝脏血流）而不是门脉阻力的降低。扩血管药物和缩血管药物对降低门脉压力具有协同作用。内镜包括内镜下硬化剂和内镜下皮圈结扎（EVL），都属局部，对降低门脉压力或门脉阻力均无作用。分流手术无论是TIPS（经颈静脉肝内门体分流术）还是外科手术都可为阻力增加的血管开通旁路，从而显著降低门静脉压力。 （二） 无静脉曲张的肝硬化患者基线HVPG＞5 mm Hg但未出现静脉曲张的肝硬化门脉高压患者，非选择性β受体阻滞剂对预防静脉曲张显示有益的作用。 建议3 无静脉曲张的肝硬化患者，不推荐非选择性β受体阻滞剂预防静脉曲张的进展。（III-B） 建议4 代偿期肝硬化无静脉曲张者应每3年复查1次胃镜（I-C）。若出现失代偿期肝硬化证据，必须立即行内镜检查，并每年复查1次（I Ｃ） （三） 无出血史的小静脉曲张小静脉曲张患者初次静脉曲张破裂出血的发生率很低（2年内为7%），虽应用β受体阻滞剂后发病率还能降低（2年后2%），但无统计学意义。 小静脉曲张患者应用纳多洛尔的多中心、安慰剂对照单盲试验表明，发展成大曲张静脉曲张的进程显著减慢，3年为11%，安慰剂组为37%，两组的生存率无差异。小静脉曲张的患者早期用普奈洛尔发生静脉曲张出血的风险较低（5年12%），而用于大静脉曲张的患者发生出血的风险较高（5年为22%）。因此，应仅用于存在小曲张静脉且为出血高危者。非出血高危者也可应用，但其长期的益处尚未明确。 天弩无人机 建议5 肝硬化伴小静脉曲张，无出血病史但有出血倾向的高危患者（Child B/C或曲张静脉表面有红斑），均应口服非选择性β受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血（IIa C） 建议6 肝硬化伴小静脉曲张，无出血史，非出血高危患者，也可应用β受体阻滞剂，但长期疗效并不明确（III-B）。 建议7 肝硬化伴小静脉曲张，无出血也未接受β 受体阻滞剂的患者，应每2年复查内镜（I-C）。如出现失代偿证据时应立即行内镜检查并以后每年复查1次（I-C证据）。如接受β受体阻滞剂者则不必内镜随访。 （四） 无出血史的中/大静脉曲张非选择性β受体阻滞剂（如普奈洛尔、纳多洛尔）可显著降低大静脉曲张患者首次出血的风险（组14% ，对照组30%），组的病死率也较对照组低，是预防出血惟一理想的成本/效益的药物。 通常β受体阻滞剂的剂量是根据心率是否与基线相比下降25%来调整的。由于HVPG测定不能被广泛应用，而心率下降与HVPG降低并无关联，因此可将其剂量调整至最大耐受剂量。普奈洛尔的起始剂量为20 mg，每日2次。纳多洛尔的起始剂量为40 mg，每日1次。普奈洛尔的骤停可能导致出血风险增加，故需长期维持。 2项荟萃分析表明，内镜下EVL较普奈洛尔显著减低首次静脉曲张出血的发生率，且不良反应发生率显著降低（4% 对 13%），但两组的病死率并无差异，EVL组并发症更严重，包括10例患者出现结扎引起的食管溃疡出血（2例出现致命的不良事件）和1例食管穿孔。目前由于减少了结扎时外套管的应用，食管穿孔并发症的发生可能已减小。β受体阻滞剂组的严重不良事件（如血压过低，疲劳感，呼吸短促）在停药后可相应缓解，但有10例患者停药后发生静脉曲张出血（2例致命）。非选择性β受体阻滞剂和EVL预防初次静脉曲张出血均有效，应根据患者的临床特点、地区资源和专项技术掌握程度进行选择。 （五） 不推荐的首次出血预防措施非选择性β受体阻滞剂联合应用长效单硝基异山梨酯（ISMN），理论上有协同降低门脉高压的效果，但未能被2项大型的安慰剂与双盲对照试验证明，且有较多不良反应。 非选择性β受体阻滞剂联合螺内酯。一项安慰剂与双盲对照试验结果表明，螺内酯并不能增加纳多洛尔在预防曲张静脉首次出血中的效果。 非选择性β受体阻滞剂联合EVL和单用EVL相比较，在有出血高危的静脉曲张患者并未显示在首次出血发生率和病死率上有差异，不推荐两者合用。 此外，也不推荐硝酸酯类药物（ISMN）单独应用于肝硬化患者。 外科门体分流术预防首次静脉曲张出血非常有效，但分流会致更多的肝性脑病和较高病死率，这些结果在TIPS中同样发生。因此，不建议在静脉曲张首次出血的预防中应用分流术（包括外科或TIPS）。 内镜下硬化剂结果有争议，早期研究表明有希望，进一步研究的结果表明并无益处。 建议8 中/大静脉曲张未出血，但有高危因素（Child B/C或内镜下曲张静脉有红痕或斑点），应选用非选择性B受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）或EVL预防初次出血（I-A）。 建议9 中/大静脉曲张未出血，也无高危因素（Child A，内镜下曲张静脉无红痕或斑点），可选用非选择性β受体阻滞剂（普纳洛尔或纳多洛尔），对有禁忌证或不耐受和依从性差的患者可考虑用EVL（I-A）。 建议10 如果应用非选择性β受体阻滞剂，应调整到患者能够耐受的最大剂量，没必要进行内镜随访。应用EVL，则需1～2周重复1次直到血管闭塞（1～3个月），以后每6～12月行内镜检查监测曲张静脉是否复发（I-C）。新新电影 建议11 不建议硝酸酯类（单独或联合β受体阻滞剂）、分流手术或硬化疗法应用于静脉曲张首次出血的预防（III-A） 四、肝硬化伴急性静脉曲张出血 （一） 综合措施急性静脉曲张出血，应入重症监护室。注意患者气道通畅，扩容应迅速而谨慎，目标为维持血液动力学的稳定和血红蛋白接近8 g/dl。过多扩容会引起再出血和增加病死率。应避免过多应用氯化钠溶液，因其不但促进再次出血，也可加重腹水等。对有明显凝血机制障碍和/或血小板减少的患者应该考虑输注新鲜血浆和血小板。重组VIIa因子 (rFVIIa)对肝硬化伴胃肠道大出血未能显示出优越的疗效。短期抗生素预防应用不仅可减少细菌感染的机会，尚可提高生存率。生存率的改善部分归因于静脉曲张出血患者接受预防性抗生素用药后早期再出血的发生率降低。无腹水患者推荐方案为诺氟沙星400 mg口服，每日2次，连续7 d，也可应用环丙沙星；不能口服时，可静脉给予喹诺酮类药物。对进展性肝硬化（Child B/C）伴上消化道出血的患者可应用头孢曲松1 g/d。 （二） 控制急性出血和预防早期再次出血的特殊措施一旦疑及存在静脉曲张出血，甚至在内镜检查确诊前就可用药物。如血管加压素联合硝酸酯甘油，特利加压素和生长抑素。β 受体阻滞剂由于会降低血压，抑制出血时生理性心率增加，因此不能应用在急诊出血。 血管加压素可降低门脉压力，但有血管强力收缩相关的多种不良反应，包括心脏和外周缺血、心律失常、高血压及肠缺血等，限制其应用。联合硝酸酯类可增强血管加压素的疗效和安全性，但联合的不良反应仍高于特利加压素、生长抑素或生长抑素类似物。因此，血管加压素仅以最大有效剂量持续应用24 h以减少不良反应的发生。血管加压素应以0.2～0.4 IU/min持续静脉滴注，最大剂量可以加至0.8 IU/min。如联合，后者初始剂量40 μg/min，可增加剂量最高达400 μg/min，剂量调整到维持收缩压大于90 mm Hg为宜。 特立加压素初始剂量为每4 h静脉推注2 mg，出血控制后，剂量减半。 生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽（vapreotide）较安全，能连续应用5 d或更长。奥曲肽开始以50 μg静脉推注，后以50 μg/h静脉维持。生长抑素以250 μg静脉推注后，以250 μg/h静脉维持，伐普肽以50 μg静脉推注后，以50 μg/h维持。有关奥曲肽疗效的荟萃分析结果是有争议的。和特立加压素比较，奥曲肽单独应用作用短暂，原因是在给药过程中出现快速耐药，可能更适用于内镜的辅助用药。 内镜检查应在患者入院后12 h内尽快实施，如静脉曲张出血诊断确诊，应给予内镜。荟萃分析表明，对控制初次出血EVL明显优于内镜下硬化。两者后均可迅速显著增加HVPG，但ELV后48 h可降低到基线水平，而硬化后5 d仍保持较高水平。因此，急性食管静脉曲张出血应选择内镜下EVL，如无EVL可供选择仍可用硬化剂疗法。 内镜联合药物（奥曲肽、施他宁、伐普肽）与内镜单独（硬化或套扎）相比较，可更有效控制首次出血和减少5 d内的再出血风险，但在病死率和严重并发症方面无差异。 （三） 补救尽管采取紧急内镜和药物，仍有10%～20％的患者难以控制或早期再次出血。HVPG升高>20 mm Hg提示无效应。分流如门体分流术（适用于Child A级患者）或者TIPS作为补救已证明有效，但其效果依赖于经验和技巧。早期是否应行TIPS术还需积累更多的经验。三腔管气囊填塞能非常有效地暂时控制80％的急性静脉曲张出血，但具有潜在致命并发症，如误吸、食管坏死和穿孔等，并发症的病死率高达20％。因此，只限用于未控制的出血且24 h内有计划进一步确定性（如TIPS）的患者。应用三腔管时特别应加强气道保护。 （四） 推荐建议 建议12 急性静脉曲张出血需紧急处理，应迅速建立静脉通道，保持血红蛋白在8 g/dl（I-B）。 建议13 对肝硬化合并消化道出血的患者短期应用抗生素（<7 d）（I-A）。推荐方案为：诺氟沙星口服400 mg每日2次，不能口服可静脉滴注环丙沙星（1 g/d）（I-A）。对于进展性肝硬化患者，尤其在对喹诺酮类抗生素耐药者可静脉给予头孢曲松（1 g/d）（I-B）。 建议14疑及患者有静脉曲张出血时应立即用药物（生长抑素及其类似物如善宁、伐普肽和特利加压素），明确出血诊断后继续用药3～5 d(I-A)。 建议15 急诊内镜应在患者入院12 h内进行，以明确静脉曲张出血并给予EVL或内镜下硬化剂。 建议16 虽经药物和内镜联合仍未能控制而再次出血的患者，可用TIPS(I-C)。 建议17 气囊填塞是一种无法控制大出血患者的姑息疗法（最多24 h），以待TIPS和内镜进一步(I-B)。 五、胃静脉曲张 I型胃-食管静脉曲张（食管静脉曲张延伸到食管胃沿小弯侧）方法大致与上述食管静脉曲张相同。继发于单纯脾静脉栓塞者的I型孤立性胃静脉曲张可进行脾切除术。黏合剂（氰基丙烯酸盐）胃静脉曲张闭塞（GVO）和EVL，对胃静脉曲张急性出血控制疗效相似，但在1.6～1.8年随访期内，GVO组的再出血率（23%）较EVL组显著降低（47%），因此，胃底静脉曲张出血建议用内镜下组织粘合剂。如果条件不具备或内镜失败， TIPS也不失为一种选择，其出血控制率可达90%以上。 建议18 胃底静脉曲张出血的患者，内镜下组织粘合剂（如氢基丙稀酸盐）为首选，也可用EVL（I-B）。 建议19 TIPS用于胃底静脉曲张出血药物和内镜联合失败或再次出血的患者（I-B）。 六、急性静脉曲张出血后的恢复期患者 首次急性静脉曲张出血后，具有较高的再出血率和病死率。如未经1～2年内平均再出血率达60%，病死率达33％，因此在首次出血恢复期，患者出院前就应开始作再出血的预防，除非进一步施行分流术或TIPS。如有肝移植的指征（如Child Pugh评分 ≥7或MELD 评分≥5）应进入移植中心接受评估。 联合运用非选择性β受体阻滞剂和ISMN具有协同降低门脉压力的作用，理论上比单用β受体阻滞剂更有效。联合药物的平均再出血率为33％～35％，低于单用β受体阻滞剂。但联合的不良反应显著高于单用β受体阻滞剂，患者往往难以耐受。 EVL预防静脉曲张再出血的疗效优于硬化剂，平均再出血率约32％。EVL需每7～14 d重复1次，直到静脉曲张闭塞，通常需要2～4次，以后需3～6个月进行胃镜检查以评估静脉曲张有否复发和进行再一次EVL。ELV的并发症发生率大约14％，通常轻微，常见并发症是短暂的吞咽困难和胸部不适。此外，皮圈套扎部位浅表溃疡也常见，可能会引起出血。可在EVL的患者中使用质子泵抑制剂（如潘托拉唑）。 联合运用β受体阻滞剂和ISMN与EVL比较，在预防静脉曲张再出血方面两者基本相同，再出血率为32％～35％。 内镜联合药物是最合理的方法，当患者在单用EVL或β受体阻滞剂时发生静脉曲张出血（首次或者再次），力荐ELV和非选择性β受体阻滞剂联合。 肝静脉压力梯度（HVPG）应答（指药物致HVPG降至<12 mm Hg或较基线下降20％）者静脉曲张再出血率较低（约10%）。因此，不必再行内镜。将HVPG孑孓降低到应答状态以预防静脉曲张再出血是合理的。但要求有标准的肝静脉压力梯度测量技术，包括掌握复查HVPG的合理时间。有证据显示HVPG变化的预测价值可能随着第二次测量时间的推迟而降低。 门体分流是预防再出血非常有效的方法，但会明显增加肝性脑病发生的风险，且对提高生存率并无影响。TIPS和内镜相比疗效相似，两者在病死率方面没有显著差异。尽管TIPS再出血率显著减少，但后脑病的发生明显增加。尽管药物（联合运用非选择性β受体阻滞剂和单硝基异山梨醇酯）在预防再出血方面的效果低于TIPS，但其脑病的发生较少，生存率和TIPS相似，并以低于TIPS的费用改善患者Child Pugh分级。因此TIPS不推荐作为一线方法，而是作为运用药物联合内镜无效时的一种补救方法。 远端脾肾分流术（DSRS）需要术者经验及随时监测分流和吻合口情况的专业能力。带膜支架的问世，显示其具有较低的闭塞率和脑病发生率，但目前 TIPS仍作为一种二线的方法。 七、不推荐作为二级预防的 内镜下硬化剂不再用于静脉曲张出血的二级预防。用EVL的静脉曲张再出血的风险明显减少，且并发症及严重程度明显降低，其次数也明显低于硬化剂疗法。也不推荐EVL与硬化剂联合。 建议20 活动性静脉曲张出血后存活者应该接受预防再出血的（二级预防）（I-A）。 建议21 联合应用非选择性β受体阻滞剂和EVL是二级预防静脉曲张出血的最好选择（I-A）。 建议22 非选择性β受体阻滞剂应该调整到最大耐受剂量。EVL需每1～2周施行1次直至静脉曲张闭塞。随后可每6～12个月监测静脉曲张复发（I-C）。 建议23 Child A或B级患者经联合药物和内镜后曲张静脉出血仍未控制或再次出血者可考虑使用当爱已成负担TIPS。在有经验的中心，Child A患者可考虑施行门体分流术（I-A）。 建议24 有肝移植指征的患者应进入移植中心接受评估（I-C）。 六、研究方向 以下6个方面将是未来的研究方向：（1）预测静脉曲张高风险的无创性指标；（2）胶囊内镜在诊断静脉曲张和静脉曲张出血中的作用；（3）HVPG在指导上的作用；（4）HVPG检测的替代方法；（5）针对降低HVPG更有效的新药物；（6）对胃底静脉曲张和胃底静脉曲张出血的最佳。 |
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