荔湾3-1
肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血的预防和处理（英国2007）本指南已由AASLD和ACGE同意并代表了这两个协会的立场。
序言太极解
本文中建议所提供的是由资料支持的、有静脉曲张和静脉曲张出血患者的处理方法。它们是基于以下内容：（1）最近出版的有关该论题的文献的正式综述和分析(Medline 搜索)；（2）专家共识会议；（3）美国内科医师协会评估健康实践和设计实践指南手册1；（4）指南政策，包括AASLD开发和使用实践指南的政策和声明以及AGA的关于医学实践指南的政策声明2；和（5）作者多年来处理肝硬化和静脉曲张患者的经验。 这些建议的目的是为保健服务提供者所用，建议提出了首选的诊断、和预防的方法。和其它实践指南一样，本指南并不是用以代替临床判断，而是提供可用于绝大多数患者的一般指南。与诊疗标准相比，这些建议是有灵活性的，而前者是固定的政策，是在任何情况下都需要遵守的。具体的建议都是基于已出版的相关资料。为了更全面地表证支持这些建议的证据的质量，AASLD 实践指南委员会就每一条建议都要求指定和报告证据的分类class（反映利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会ACC和美国心脏协会AHA实践指南3，4）。
让子弹飞 政治隐喻
如果设计良好的前瞻性研究资料很少或没有，重点将放在大样本（系列）的结果或知名专家的报道。还需要进一步的临床对照研究来澄清这些声明的情况，当有新的资料出现时可能还需要修订。临床因素可能会验证与这些建议不同的a course of action 。这些建议已全部由AASLD和ACG 备案。
绪论
门脉高压是肝硬化的一个进展性并发症。因此，肝硬化和门脉高压性胃肠道出血患者的处理取决于患者所处的门脉高压症的时期，从肝硬化和门脉高压患者还没有出现静脉曲张到患者出现急性静脉曲张性出血，后者的目标是控制活动性出血和预防再出血。由AASLD、ACG、ASGE支持的胃食管曲张静脉出血的诊断和实践指南出版于1997年。5此后，许多RCT已经更新了我们处理静脉曲张的方法。已经举行了三个国际共识会议（2000年的Baveno III, 2005年的Baveno IV 和2007年AASLD/EASL的一个专题会议)，本领域的专家已经评估了我们所知道的胃食管出血的病理生理学方面和处理方面的变化。6，7在本更新实践指南中，我们对最近十年出版的RCT 和meta分析进行了回顾，并将共识的建议进行了合并。 肝硬化门脉高压的病理生理学
肝硬化是任何慢性肝病的终未阶段，可以导致门脉高压。门脉压力的升高最初是血流阻力增加的结果，这主要是由于继发于纤维组织和再生结节引起的肝内结构扭曲造成的。除了这种对血流的结构阻
力外，还有肝内活性缩血管物质，后者占肝内阻力增加的20％-30％，8而这主要由于内源性NO物质的降低。9，10门脉高压导致门体侧枝的形成。虽然有侧枝循环的产生，但两个原因引起了门脉高压仍然存在：（1）门静脉入肝血流的增加，这源于伴随侧枝循环形成的内脏动脉血管扩张11；（2）通过侧枝循环降压不充分，因为侧枝循环比正常肝脏的阻力更高。12因此，门脉压力梯度的增加源于门脉血流（肝内和侧枝）阻力的升高和门脉血流量的增加两方面。
处理建议
静脉曲张处理原理
静脉曲张/静脉曲张出血处理的当前及其对门静脉血流、门脉阻力和门脉压力的影响总结于表3。药物包括内脏缩血管药物（垂体后叶素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性β阻滞剂）和血管扩张剂venodilators（硝酸盐）。缩血管药物通过收缩内脏血管和降低门脉血流阻力而起作用。理论上血管扩张剂通过降低肝内和/或门脉侧支阻力而起作用。不过，所有可用的血管扩张剂（如单硝酸异山梨酯）有全身性降血压效应，而且门脉压力的降低可能与血压降低（即血流的减少）而非阻力的降低更相关。49缩血管药物和舒血管药物联合有协同的降门脉压力效应。50，51内镜下如硬化疗法或内镜下静脉曲张结扎（EVL）为局部，对门脉血流或阻力均没有影响。通过绕过阻力增加部位的分流术-不管是放射方法（TIPSS）或是手术方法，明显地是通过绕过阻力增加部位降低门脉压力。
表3 不同方法静脉曲张/静脉曲张出血对门脉血流、阻力及压力的影响
门脉血流门脉阻力门脉压力
血管扩张剂（如硝酸盐）↓↓* ↓
内镜下- - -
TIPS/分流手术↑↓↓↓↓↓↓
*虽然理论上硝酸盐是通过降低阻力起作用，其实是通过降低平均动脉压力减少门脉血流量而起作用。
A.没有静脉曲张的肝硬化患者
一个大型多中心、安慰剂对照、双盲试验没有显示非选择性β阻断剂（噻吗洛尔）在预防肝硬化患者出现静脉曲张中的益处，这些患者均有基线门脉高压（HVPG＞5mmHg）但还没有出现静脉曲张。16不过研究确实显示与应用安慰剂的患者相比，1年后甚至取得轻微HVPG下降（≥10％）的患者出现静脉曲张也明显较低，而且应用噻吗洛尔的患者有较大一部分显示HVPG 的降低。与安慰剂组相比
（32％），噻吗洛尔组明显的有较多数量的患者观察到中度到严重的不良事件（48％）。噻吗洛尔组出现有症状的严重不良事件为20例（18％），而安慰剂组6例（6％）。这些结果不支持肝硬化全部应用β阻断剂的建议。45考虑到静脉曲张的自然史，专家共识小组认定这些患者应该每2-3年复查内镜，有失代偿者则每年复查。6，42建议
3、没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐用非选择性β阻断剂预防静脉曲张的出现(Class III, Level B ).
4、初次EGD检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者，应该在3年内复查EGD(Class I, Level
C).如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行EGD并且每年复查(Class I, Level C).
B.没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者
一个荟萃分析对评估非选择性β阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）在预防首次静脉曲张出血（一级预防）的3个试验的结果进行了分析，3个试验中的患者均有小的静脉曲张。35在这个荟萃分析中，首次静脉曲张出血发生率相当低（2年7％），应用β阻断剂虽然降低了其发生率（2年
2％），但这种降低在统计学上不显著。
2个研究调查了非选择性β阻断剂在预防小的静脉曲张增大中的效果，结果相互矛盾。在第一个研究中，
52与安慰剂组相比，2年的普萘洛尔组静脉曲张大的患者比例出乎意外的较大（31％对14％）。不过，该研究包括没有和有小静脉曲张的患者，并且超过1/3的患者失访。另外一个大型多中心、安慰剂对照但是单盲的试验显示，用纳多洛尔的有小的静脉曲张的患者较随机予以安慰剂的患者（第3年37％）进展到大的静脉曲张明显的要慢（第3年11％），但生存率没有区别。53与观察到大的静脉曲张才开始应用β阻断剂的患者相比（5年22％），当静脉曲张较小时就开始β阻断剂的患者静脉曲张出血风险较低（5年12％）。不过，这种益处与患者长期处于风险低的（如静脉曲张小）静脉曲张状态有关，如果大的静脉曲张出现后全部患者用β阻断剂的话，出血的风险会非常相似。53和其它研究相似，与应用安慰剂的患者相比（1％），应用β阻断剂的很大一部分患者不得不因为不良事件退出研究（11％）。β阻断剂预防应该用于出血风险高的、小的静脉曲张患者，也就是说，晚期（进展期）肝病并且在静脉曲张上有红征的患者。7其它有小的静脉曲张的患者可以接受β阻断剂以预防静脉曲张生长，虽然其长期益处还不完全确定。对于那些选择不应用β阻断剂的患者，专家共识小组决定应该每2年复查内镜，如果出现失代偿则每年复查。6，42建议
5、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（Child B/C级或曲张静脉存在红征)，应该用非选择性β阻断剂来预防首次静脉曲张出血(Class Ⅱa，Level
C)；
6、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果不符合出血风险升高的标准，非选择性β阻断剂也可使用，不过长期的益处还未明确(Class Ⅲ，Level B )；
7、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果没有使用β阻滞剂，应在2年内复查EGD (Class I，Level C)。如果存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行EGD并每年复查(Class I，Level C)；对静脉曲张较小且接受β阻滞剂的患者，不需要EGD随访
C.有中/大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者
11个试验对1189例患者评估了非选择性β阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）与未积极或安慰剂在预防首次静脉曲张出血的作用，对这11个试验进行的meta分析显示β阻断剂明显降低有大的或中等大小静脉曲张的患者首次静脉曲张出血的风险（对照组30％，β阻断剂组14％），35提示用β阻断剂的患者每10个人可避免1次出血。与对照组相比，β阻断剂组的死亡率也较低，这种区别最近已被显示有统计学意义。54另外，就非选择性β阻断剂、硬化疗法和分流术进行的成本效益研究显示β阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防性。55
非选择性β阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）通过降低心输出量（β1效应），更重要的是，通过产生内脏血管收缩（β2效应）进而减少门脉血流量来降低门脉压力。选择性β阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择。HVPG降低到12mmHg 以下基本上可避
免出血的风险并提高生存率，17而从基线水平降低＞20％56，甚至＞10％57会明显降低首次静脉曲张出血的风险。
已发表的绝大部分研究中，β阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低25％。不过，因为HVPG的测量并不是都可以进行的，且心率的降低并不与HVPG降低关联，58因此非选择性β阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。普萘洛尔剂量通常开始时为
20mg，2/日。纳多洛尔则通常为40mg，1/日。因为有一个随机化试验显示当β阻断剂停止时出血的风险会复发，59因此预防性应该无限期持续下去。
试验中大约15％的患者对使用β阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病。60肝硬化中与β阻断剂相关的最常见的副作用是头晕、疲劳和气短。虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂量后消失，但仍有15％的患者停药。应用纳多洛尔的试验报道副作用发生率(≈10%)较普萘洛尔低（(≈17%)）60；不过，没有进行直接的对比。
几个随机化试验在有高危静脉曲张（大的静脉曲张伴或不伴红征）的患者中就内镜下静脉曲张结扎（ELV）与β阻断剂进行了比较。最近对这些试验进行了两个荟萃分析：第一个涉及8个试验有596例受试者（285例EVL，311例用β阻断剂）61；第二个涉及12个研究有839例受试者（410例EVL，429例用β阻断剂）。62二者均显示EVL首次静脉曲张出血发生率小但明显较低，而死亡率无区别。当仅
对已全部发表的试验或高质量试验进行分析时结果相同。虽然EVL
组不良事件发生率明显低（4％对13％），但是EVL组不良事件更严重，包括结扎引起的食管溃疡出血10例（2例死亡）和套管引起的食管穿孔1例。如果采用进行结扎时更少使用套管的连发结扎设备的话，后面的这种并发症在目前就可能不会发生了。在β阻断剂组，虽然停用β祭孔文
阻断剂时有10例患者出血(2例死亡)，但在停药后，迫使停药的严重不良事件（低血压、疲劳、气短）均消退。包含在这些荟萃分析中的其中最近的一个研究，在平均随访仅18个月还没有完成设定的患者数量时，就不得不停止进行，因为中期进行的分析显示，与EVL组相比，普萘洛尔组“失败”（出血或严重的副作用）的数量明显较高（6比0）。63最近的评述中对这个试验令人遗憾的提前中断进行了讨论，认为两组间出血率本没有明显区别，仅只EVL组中的一个“失败”就使得其差异没有意义了。64，65相反，2个最大的随机化试验66，67及更近的一个试验68（未包含在上述引用的荟萃分析中）显示在预防首次静脉曲张出血方面，EVL与纳多洛尔166或普萘洛尔67，68价值相当。对当前可用的资料进行仔细的复习后，最近的一个专家共识小组认为非选择性β阻断剂和EVL在预防首次静脉曲张出血方面均有效，因此，具体采用何种方法要根据患者的特点、参数选择、当地的资源及专业技术来决定。
一级预防不推荐的方法
非选择性β阻断剂与单硝酸异山梨酯（ISMN）联合具有协同降低门脉压力作用，理论上在预防首次静脉曲张出血时比单独β阻断剂更有效。51实事上，一个比较单独用纳多洛尔与纳多洛尔加ISMN的非盲试验表明，联合组首次出血发生率明显较低。69随访55个月后仍然维持这些结果，但生存率没有区别。70不过，最近的两个更大型的双盲安慰剂对照试验没能证实这些有益的结果，71，72且在联合组观察到更多的副作用。71因此，在没有有效性的更多证据前，目前不推荐β阻断剂与ISMN联合使用来进行预防性。
最近在一个初步的双盲安慰剂对照对照试验中，对联用非选择性β阻断剂与螺内酯（已显示其通过降低血浆容量和内脏血流量来降低门脉压力）进行了观察。73结果显示加用螺内酯不会增加纳多洛尔在首次静脉曲张出血预防性的效能。
最近的一个随机但没有安慰剂对照的试验对非选择性β阻断剂与EVL联合预防首次静脉曲张出血的作用进行了评估，患者有或没有肝硬化高危静脉曲张。74两组间在出血或死亡率方面没有区别，虽然单独EVL组静脉曲张复发更常见，但EVL+普萘洛尔组中副作用更多。由于初步结果没有差异，目前不推荐联合应用。
一个研究显示，在预防首次静脉曲张出血中，单用ISMN与普萘洛尔一样有效。75不过，登记入
这个研究中的患者的长期随访显示，超过50岁的患者死亡率较高。76ISMN是一种作用较强的静脉扩
张剂，可能通过加剧肝硬化患者的舒血管状态导致这些患者死亡率增加，77就象应用其它血管扩张剂如氯沙坦78和依贝沙坦79进行的短期血液动力学试验中一样。实事上，在最近进行的一个多中心试验中，133有静脉曲张和对β阻断剂有禁忌或不耐受的肝硬化患者被随机给予ISMN(n ＝67)或安慰剂(n ＝66)。80令人惊奇的是，ISMN组1年和2年的首次静脉曲张出血的概率较大(p ＝0.056)，生存率没有区别。接受ISMN的患者副作用更常见。另外一个在有腹水的肝硬化患者中进行的随机试验进一步支持这些结果。81因此，肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类。
甲基四氢苯酐分流术试验已经确定性地显示，虽然在预防首次静脉曲张出血方面非常有效，但从肝脏分流血液导致的脑病更常见、死亡率更高。82这些结果可被推延到TIPS，因为从生理学上来说，其与外科分流术（即从肝脏将血液分流）是一样的。83因此，分流（外科手术或TIPS）不应该用于静脉曲张出血的一级预防。
内镜硬化试验的结果存在着争议。早期研究的结果是很有前途的，而晚一些的研究显示没有益处。82，84一个VA（？）前瞻性随机化协作试验对预防性硬化疗法和假想（sham-therapy）进行了对比，试验不得不于开始后的22.5个月终止进行，因为硬化组的死亡率明显比假想组高。85所以，硬化不应该用于静脉曲张出血的一级预防。
建议
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8、对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血但是具有出血的高风险（Child B/C级或内镜检查曲张静脉存在红征），推荐给予非选择性β阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）或EVL来预防首次静脉曲张出血(Class I，Level A)；
9、对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血且没有出血的高风险（Child A级病人且无红征），首选使用非选择性β阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）；当存在β阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考虑行EVL (Class I，Level A)；
10、如果患者正在服用非选择性β阻断剂，需要逐步调整到最大可耐受剂量，并不需要进行EGD 随访复查。如果患者行EVL，每1～2周重复进行一次，直至曲张静脉闭塞。第一次EGD 复查应在闭塞后1～3个月，以后每6～12个月检查是否曲张静脉复发(Class I LevelC)；11、硝酸盐类（不论是单用或与β阻滞剂联用）、分流手术或硬化均不应作为曲张静脉出血的一级预防(Class Ⅲ，Level A)；
门脉高压的评估
首选的（虽然是间接方法）评估门脉压力的方法是肝静脉楔压（WHVP）的测量，可以通过在肝静脉内放置一个导管并将其楔入小分枝获得，更好的方法是用一个膨胀球囊闭塞一条大的肝静脉分枝来获得。研究显示WHVP与酒精性和非酒精性肝硬化的门脉压力紧密相关。13将游离肝静脉压力（FHVP）或腹内下腔静脉压力（后者做为腹内零点压力）去除后，因为腹内压力的增加（如腹水）
常需要对WHVP进行矫正。合压力就是肝静脉压力梯度（HVPG），最好用球囊导管获得，通常要测量三次，当用合适的技术测量时，结果具有非常好的重复性和可信性。14因为其测量的是肝窦压，HVPG会因肝内型门脉高压而升高，如肝硬化，而在肝前型门脉高压时是正常的如门静脉血栓形成。正常的HVPG为3-5mmHg。HVPG及随时间发生的HVPG变化对食管胃静脉曲张的发展15，16、曲张静脉出血的风险17-19、门脉高压的非曲张静脉并发症的出现17，20，21、和死亡19，21-23有预测价值。单次测量对预测代偿和失代偿肝硬化有用，而重复测量对于监测药物的反应和肝病的进展有用。普遍开展HVPG测量的瓶颈是缺乏专业经验、对指南遵循不够（这将保证测量的可信性和可重复性14）以及操作具有侵袭性的特点。
静脉曲张的自然史
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