包材指导原则--欧盟.doc
译者：⾼杨校译：许真⽟
通讯世界按语：
2003年10⽉欧盟药品评价管理局（EMEA）
（GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS），并与2005年12⽉1⽇发布。该指导原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进⾏哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指导意见。 这⼀指导原则对于我国直接接触药品的塑料包材研究具有很⾼的借鉴意义。因此笔者进⾏了翻译，
特此供业界参考研究。
以下为指导原则正⽂。
⽬录
1 介绍
1.1 ⽬标
1.2 概述
1.3 ⼀般原则
2 在申请上市⽂件中的位置
3 应提交的数据
3.1 总体信息
3.2 质量标准
4 提取研究
5 相互作⽤研究
5.1 迁移（浸出）研究
工程控制论 钱学森5.2 吸附研究
6 毒理学资料/⽂献
7 术语解释
附件1 申报资料决策树
附件2 塑料包装材料申报资料决策树
附件3 提交信息对照表
1 介绍
1.1 ⽬标
制定本指导原则旨在替代《医药产品管理办法》3AQ10a的“直接接触塑料包装材料指导原则”，同时进⼀步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品的塑料包装材料提供相关信息。
本指导原则涉及⼈⽤药品和兽药所⽤的直接接触药品的塑料包装材料的申请。对于⼈⽤药品，本指导原则涉及欧盟法规
西南联合大学
2003/63/EC（法规2001/83/EC的修正版）附录I第⼀部分第3单元的
章节3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；对于兽药，则涉及欧盟法规2001/82/EC的附录I第⼆部分的章节
A、C和G。
1.2 概述
本指导原则囊括了对直接接触药品塑料包装材料的具体要求。对于其他包装材料或容器密封系统的特性，如包材性能，本指导原则不会考虑为它们制定⼀个合适的总体要求。
本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发⽣直接接触的包装材料，它们可能只是容器密封系统中的容器、封盖或其他部件的某⼀部分。弹性体、天然和⼈⼯橡胶不在本指导原则范围之内。
本指导原则不适⽤于对采⽤已批准包材的上市药品进⾏回顾性研究。但是，对于新注册申请，或者引⼊新直接接触药品塑料包材的变更申请，⽆论该包装材料是⾸次应⽤，还是已经⽤于原料药或制剂，都必须符合本指导原则的要求。
1.3 ⼀般原则
为塑料包装材料提供什么样的数据由具体情况⽽定，对于原料药，取决于其物理状态（具体见附
件I的决策树），对于制剂，则取决于剂型和给药途径（具体见附件II的决策树）。以什么样的格式提供数据呢？对于⼈⽤药品，应根据欧盟《医药产品管理办法》2B卷《注册通知》中的CTD第3单元的章节3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7规定的标准格式提供数据；对于兽药，则应根据欧盟《医药产品管理办法》6B卷《注册通知》中第⼆部分的章节A、C和G规定的标准格式提供数据。附件III的对照表⽐较了欧盟CTD格式与较早版本的⼈⽤药品（《注册通知》2B卷，1998年版）的数据要求及当前版本的兽药（《注册通知》6B卷，2004年版）
的数据要求。
本指导原则的理解和掌握需要与⼀些其他⽅⾯的指导原则同步进⾏。对于⼈⽤药品，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原则
（CPMP/QWP/155/96）、稳定性试验：新原料药和新制剂的稳定性试验指导原则
（CPMP/ICH/2736/99）--CPMP/ICH/380/95的修订版、稳定性试验：已上市原料药及其制剂的稳定性试验指导原则
（CPMP/QWP/122/02）。对于兽药，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原则
（CVMP/315/98）、新原料药和新制剂稳定性试验指导原则（CVMP/VICH/899/99）、已上市原料药及其制剂的稳定性试验指导原则（CVMP/846/99）。
同时，对于欧盟关于接触⾷品的塑料材料及制品的⽴法规定（特别是关于接触⾷品的塑料材料及制品的委员会法令
2002/22/EC），当出现在本指导原则中时，应予以充分考虑。
2 在申请上市⽂件中的位置
为便于阅读，⼈⽤药品的CTD规定了申请上市⽂件的格式和内容，本指导原则仅提供CTD格式下相关研究内容的放置位置。对于兽药，相关信息的放置位置参考附件III的对照表。
原料药的容器密封系统[3.2.S.6]
这份资料需提供原料药的容器密封系统所⽤的
塑料材料的信息，包括：
●章节3.1中的材料类型和性质的总体信息；
●塑料材料的质量标准（见章节3.2）
●根据情况需要，提供提取研究和相互作⽤研究结果（见章节4和章节5），和/或毒理学资料（见
完达山世纪贝贝章节6）；
药物制剂研发[3.2.P.2.4]
应提供制剂研发过程中的相关研究数据，以证明所选择的塑料材料⽀持药品的稳定性、质量⼀致性和相容性，并与给药⽅法相适应，如果⽣产过程中有灭菌步骤，还应与灭菌⼯艺相适应。具体研究
数据应包括：
●根据需要，提供提取研究和相互作⽤研究（见章节4和章节5），和/或毒理学资料（见章节6），以证明塑料材料与药品的相容性。
●应对塑料材料的光敏感性进⾏研究，以判断材料因光照产⽣的降解产物是否对包材与药品的相容
性产⽣显著影响。
●根据情况，提供塑料材料受药品⽣产⼯艺的影
响，如灭菌条件。
药物制剂的容器密封系统[3.2.P.7] 在CTD第3单元所需提供的信息应包括如下内
容：
●描述所采⽤的容器密封系统，明确所有的塑料
组件。
●提供所选择的塑料材料的概括说明，例如按本
指导原则章节3.1所述。
●每⼀个塑料材料的质量标准，例如章节3.2所
述。
3 应提交的数据
3.1 总体信息
与原料药或制剂直接接触的包装中所有的塑料
材料，都应提供以下信息：
●材料的化学名称。
●所有单体的化学名称。
除此之外，对于与⾮固体原料药或⾮固体制剂
坩埚炉
直接接触的塑料材料，还应提供以下信息：
⽤于⾮固体原料药包装的塑料材料：
●如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且供应商也⽆法证明包材符合相关⾷品法规，那么就需要提供塑料材料中所有的定性组成，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、
溶剂和/或⼲燥剂。
⽤于⾮固体制剂包装的塑料材料：
●当制剂属于吸⼊制剂、注射剂或眼⽤制剂时，
应提供包装材料的供应商。
电子式电压互感器
●当制剂属于吸⼊制剂、注射剂或眼⽤制剂时，如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且即便所⽤添加剂由药典专论中批准中的添加中选取
且⽤量在其规定限度之内，都应提供塑料材料中所有的定性组成，如上所述，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或⼲燥剂。如果⾮固体制剂⽤于⼝服或局部给药（不包括眼⽤），当采⽤⾮药典收载的包装材料时，如果供应商⽆法证明包材符合相关⾷品法规，那么也需要
提供材料的定性组成。
3.2 质量标准
对于直接接触原料药或制剂的塑料包装材料，当为其制定质量标准时，应参照欧洲药典或其成员国药典的相关专论。当参照药典专论制定质量标准时，应证明其⽅法的适⽤性。
如果所⽤塑料材料未被欧洲药典或其成员国药典收载，那么应考虑采⽤药典收载的⼀般⽅法，按照下列要求为其制定⼀份内部专论：
●材料描述。
●材料鉴别。
●特性说明，如⼒学参数、物理参数等。
对于直接接触⾮固体原料药或⾮固体制剂的塑料包装材料，其内部专论需要在上述基础上进⼀步丰富，例如增加以下信息：
●主要添加剂的鉴别，特别是容易迁移⼊内容物的添加剂，例如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂
等。
●着⾊剂鉴别。
●基于提取研究（见章节4）的结果，说明可提
取物的性质和数量。
当⾮固体制剂⽤于⼝服或局部给药（不包括眼⽤），或者⾮固体原料药的材料供应商可以证明其包材符合相关⾷品法规时，那么上述信息可不列⼊
内部质量标准。
为证明材料是否符合其内部质量标准，应提供⼀批具有代表性的样品的检验报告。
4 提取研究
提取研究的⽬的为确定哪些添加剂可以通过与制剂或原料药的接触⽽被从材料中提取出来。对于容器密封系统中的塑料材料，当直接接触物为⾮固体原料药或⼝服及局部（不包括眼⽤）给药的⾮固体制剂时，如果该塑料材料未被欧洲药典及其成员国药典收载，或材料供应商⽆法证明其符合相关⾷品法规，则应进⾏提取研究。但是，当直接接触的⾮固体制剂为吸⼊、注射或眼⽤给药途径时，即便
该材料被证明可⽤于⾷品包装，也需要进⾏提取研
究。
提取研究的⼀般⽅法为将材料样品置于⼀种合适的溶剂系统中，在苛刻条件下进⾏加速提取。提取研究中所⽤溶剂的性质应尽量与实际盛装的原料药或制剂相同或相似。对于制剂⽽⾔，优先选择制剂本⾝或不含药空⽩制剂。在包材质量标准中应列
出提取物的性质和数量。
5 相互作⽤研究
为了评价所选择包材多⼤程度上适合于其⽤途，⼀项重要的研究内容就是揭⽰包材与原料药或制剂的相容性。相容性研究的实验材料可能会是塑料材料本⾝，或者是塑料部件，也可能是包装容器本⾝。研究材料与原料药或制剂的相互作⽤时，研究程度和⽅法视原料药或制剂的物理形态⽽区分，
具体如下：
对于固体原料药和固体制剂：药物与包材发⽣相互作⽤的风险较低，⼀般情况下⽆需进⾏相互作⽤研究。但是，对于吸⼊给药或注射给药的固体制剂，例如冻⼲制剂，建议根据情况研究包装材料与制剂处⽅组分的相互作⽤。
对于⾮固体原料药和⾮固体制剂：相互作⽤的风险较⼤，对于每⼀种原料药或制剂，都应当进⾏有针对性的、全⾯充分的相互作⽤研究。研究应着重于评价包装容器/给药系统的关键功能属性，并且应保证没有发⽣导致原料药或制剂质量下降的重⼤
变化。
相互作⽤研究⼀般由迁移研究和/或吸附研究组成。迁移研究⽤于监测从塑料材料中浸出并进⼊原料药或制剂之中的物质。吸附研究⽤于评价由吸附或吸附作⽤可能引发的药物质量下降的情况。
5.1 迁移研究
在药物的研发阶段就应当对原料药或制剂早期处⽅进⾏迁移研究，以期为原料药或制剂选择⼀种
合适的包装材料。
当提取研究结果显⽰有⼀个或多个可提取物时（见章节4），就有必要在研发阶段进⾏迁移研究。在这种情况下，应当证明在反映包装材料拟定⽤途的条件下，浸出物数量不会改变原料药或制剂的有效性和稳定性，并且不⾄于产⽣毒性风险。应⾄少选择⼀批原料药或制剂进⾏此项研究。采⽤其他介质（例如⾷品）进⾏的模拟研究仅被认为是⼀种预
实验，不能代替采⽤原料药或制剂本⾝的研究。研究所⽤的分析⽅法应考虑采⽤药典所列常规⽅法，并在⽂件中详细描述。⾮药典收载的分析⽅法需进⾏⽅法学验证。建议对浸出物制定含量上限。
仅当基于提取研究的结果，原料药或制剂中可能出现的每⼀种浸出物的最⼤量被证明是安全时，迁移研究才可以豁免。如果认为迁移研究没必要并且因此未进⾏研究，那么应该证明其合理性。
当塑料包材是由多层不同的塑料材料组成时，应该根据其特点和拟定⽤途，评价处于外表⾯的⼏层材料发⽣迁移的可能性。并且，还应当证明⽤于容器/密封系统表⾯的墨⽔或添加剂不会迁移进⼊
药品之中。
在某些情况下，药品研发阶段没有进⾏过迁移研究，那么就应该在药品正式稳定性研究中，在长期试验和加速试验条件下进⾏浸出物监测。
5.2 吸附研究
建议在药品研发阶段进⾏包材与制剂处⽅的相互作⽤研究，以考察是否发⽣主药吸附或某种辅料吸附于包装材料，从⽽导致制剂质量改变。当在药品稳定性研究过程中观察到制剂稳定性发⽣变化，
并且原因可能是主药吸附或辅料吸附于包装材料
时，应进⾏吸附研究。
对于盛装⾮固体原料药的塑料包材，⼀般不需
要考虑进⾏吸附研究。
6 毒理学资料/⽂献
对于盛装原料药或制剂的容器密封系统上的塑料材料，应根据提取物和浸出物的风险级别和化学结构提供相应的毒理学数据。当所⽤塑料或添加剂已收⼊欧洲药典或其成员国药典，或已被批准⽤于⾷品
包装时，可能不需要再提供毒理学数据。但是，如果塑料材料和添加剂未收⼊药典，并且该容器密封系统盛装的药物为吸⼊、注射或眼⽤给药，那么即便该塑料材料或添加剂已被批准⽤于⾷品包装，
也应提供毒理学信息。
7 术语解释
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