人用药品委员会
目录
行政概要 (3)
1.简介（背景） (3)
3.法律背景 (3)
4.主要内容 (3)
4.1 医药研发（3.2.P.2） (3)
4.2 质量标准（3.2.P.4.1） (4)
b)第三方国家药典规定的辅料 (4)
c)没有任何药典做出规定的辅料 (4)
4.3质量标准验证（3.2.P.4.4） (5)
4.4人或动物来源的辅料（3.2.P.4.5） (5)
4.5新型辅料（3.2.P.4.6） (5)
4.6药品控制（3.2.P.5） (6)
4.7稳定性（3.2.P.8） (6)
4.8标签 (7)
定义 (8)
参考目录 (8)
三棱豆
附件1 (9)
附件2 (10)
附件3 (12)
行政概要
该指南规定了认证或上市申请时需要递交的与辅料相关的包括抗氧化剂和抗微生物防腐剂的资料。
1. 简介（背景）
辅料是指医药成分中非活性物质的部分。根据它们的作用，可以将它们划分为技术类，应用类，稳定性处理或生物制药类辅料。
辅料包括如料，抗氧化剂，防腐剂，添加剂，稳定剂，增稠剂，乳化剂，油溶剂，渗透促进剂，调味剂和芳香剂，也包括药品外层的组成成分，如胶囊。
附件1中列出了不同类型的辅料。成品中使用的辅料相关资料应该写进整个递交文件的3.2.P.4部分。 抗氧化剂是用来推延活物成分和其它辅料的氧化反应以提高药品的稳定性。添加抗微生物防腐剂一般是用来防止在使用条件下微生物的繁衍。由于属于一定的化学基团，这些物质可能会对活细胞造
成危害，而因此在人类使用时存在着一定的风险。也因此需要对成药中使用的抗微生物防腐剂或抗氧化剂进行详细验证。一般来说应该避免使用这些物质，尤其是当考虑到儿童体的人体发育的稳定性。
胃肠外输液不应该包含抗微生物防腐剂。如果一经服用会进入到骨髓液的药品或是注射到眼后的药品都不应该添加微生物防腐剂。
渗透促进剂是能够改变活物成份对皮肤的渗透性，因此能够明显改变经皮药品在体内的表现。掌握这些物质的信息和对这些物质控制对于所有经皮药品都是很重要的，活物成分会数小时或数天的稳定持续的释放，以达到的效果。
2. 适用范围
该指南可以应用到人用药品使用的所有辅料包括抗氧化物和抗微生物防腐剂，作为认证和修改相关上市申请的参考。应该根据通用技术文件Module 3，P章节，P.1, P.2, P.4, P.5和P.8部分对标准格式的规定提供与辅料相关资料。
3. 法律背景
2001/83/EC指示
2003/63/EC指示修改版
4. 主要内容
4.1 医药研发（3.2.P.2）
根据ICH Q8 关于医药研发（CHMP/ICH/167068/04）的指南，该部分应该包括选择使用辅料（和分类）的解释说明。并要说明辅料之间和辅料与活物成分之间的兼容性。
4.2 质量标准（3.2.P.4.1）
料应该在各方面符合78/25/EEC或94/36/EC的指示（食品用料）的要求。另外，医用料还要符合95/45/EC指示的附件中的标准，该附件详细规定了食品用料的纯度标准。
对78/25/EEC指示的参考可以理解为，允许在94/36/EC附件1中列出的所有料在医药产品中的使用。
当膜过滤用于生产无菌产品时，则应该详细说明使用于无菌产品生产的辅料的生物负载限度。设定的限度应该与有效的工序验证资料一致。
有关辅料残留溶剂的资料的递交应该与ICH Q3C 杂质指南：残留溶剂（CPMP/ICH/283/95）一致。
a）欧洲药典或成员国药典规定的辅料
在上市认证申请资料中应该包括在每批辅料上进行的所有试验数据。如果使用的实验方法并不是在这些药典中提到的，则应该提供证据证明这些试验方法与在药典中规定的试验方法至少有相同的作用（看欧洲药典，1.1 总述）。
当专论设计到一类相关原料时，该辅料的特殊的质量标准，和选择的原理应该提交。根据该辅料的使用用途（功能测试），可能有必要增加药品制剂的实验和可接受标准。
b）第三方国家药典规定的辅料
如果一种辅料既不符合欧洲药典也不符合成员国药典，而符合第三方国家药典（如美国药典/美国国家药典和日本药典）的专论，也是可以接受的；此类情况，申请者应该提交该专论的副本，包括专论中的试验方法验证，并且如果有需要提供翻译。
申请者应该合理参考此类药典，并提交合理的质量指标，该指标要与欧洲药典的概论：医药使用物质，是一致的。
c）没有任何药典做出规定的辅料
根据以下试验的类别，确定辅料相应的可行的标准：
·物理特性
·鉴别试验
·纯度试验，包括总杂质的限度和应该得到命名的单个杂质的限度。纯度试验可能包括物理的，化学的，生物的和可能的免疫实验。
·其它相关的试验，包括例如，会影响剂型效果的参数的试验（定量）。
·必要的含量测定和限度试验，和相关的验证参数。
4.3 质量标准验证（3.2.P.4.4）
一项质量标准的验证应该考虑到该辅料的选择和特殊使用：这将会测定在常规实验中已经检查到的特性，而这些特性也将会是与药品生物药效率相关的一定可接受标准的主要内容（看ICH Q6A 质量标准指南：新原料药和制剂的试验方法和可接受标准：化学物质（CPMP/ICH/367/96））。
对于在欧洲药典中规定的辅料，或者如果没有在欧洲药典中规定而是在成员国药典中规定的辅料，对质量标准的验证一般是没有要求的。但是，关于该辅料特性的每一项可接受标准，如在3.2.P.2.1.2中规定的一样，要进行验证（例如，与微晶体相关的筛分析）。另外，对于众所周知的辅料的纸来能够
标准验证是没有系统的要求的。例如：对于已经长期使用于相似的医药产品而且它们的特征和性能没有发生明显的变化的辅料没有要求。
如果有必要，质量标准的验证应该提供的资料应该包括与药品效果有关系的辅料的特性。例如，对于固体和半固体的剂型，有可能需要进行特殊的试验以测定辅料乳化和分解的能力，或是提供适当的粘度（功能相关试验）。
4.4 人或动物来源的辅料（3.2.P.4.5）
毒性安全和试验辅助设备风险应该根据相关的指示和指南（参看欧洲药典总章5.1.7毒性安全信息）进行文
件记录。
南水北调西线工程>cdd4.5新型辅料（3.2.P.4.6）
对于新辅料：建立的文件档案要包括与对原料药要求相同的数据资料：
甘精胰岛素a ) 辅料的严格的定义，辅料的作用和使用的条件。如果辅料很复杂，或由化合物混合而成，应该在定性定量方面对组成详细说明。
b) 对于新辅料和由几种化合物混合而成的辅料，应该考虑以下方面:
ⅰ任何化学上的编目资料，毒性资料，和产品已经使用的领域。
ⅱ欧洲共同体关于食品添加剂的规定：与毒性数据相关的任何标准都要与欧洲共同体对食品添加剂的规定综合考虑。
只要是使用的常规控制试验已经得到验证，则指示中已经规定的质量标准是符合要求的。
ⅲ国际质量标准（联合国粮食及农业组织/世界卫生组织/食品添加剂联合专家委员会）和其他的如食品化学法典的颁布的质量标准。
ⅳ用于皮肤上的药品，要考虑到化妆品的起始原料的数据资料（参看76/768/EEC指示修改版）。根田鼠
ⅴ关于新辅料的毒性数据，应该根据剂型和服用方式进行论述（如果有必要）。
c) 根据CPMP关于新活性成份化学指南（CPMP/QWP/130/96），所有新辅料都需要建立辅料化学档案资料。
·辅料的来源，包括生产商的名称和地址
·
合成的基本工序（生产和纯化）
·结构
·物理，化学性能，鉴定和纯度测试。
·用批结果进行分析法验证
·辅助资料（微生物试验等）
·污染，杂质，残留溶剂等
·对于由几种成分混合而成的辅料，该辅料各个成分的纸来能够和物理化学测试都应该详细论述。
·如在ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验指南对活性成份的要求一样，辅料的稳定性数据也需要提交。
应该基于档案中给出的文件资料建立常规的实验方法和限度。
4.6 药品控制（3.2.P.5）
除了在ICH Q6A质量标准：新原料药和制剂的实验方法和可接受标准：化学物质（CPMP/ICH/367/96）指南论述的情况，经常不需要在成品释放时对辅料进行鉴定和含量测定。但是，对抗氧化剂和抗微生物防腐剂的控制应该符合上述提到的ICH指南的要求。
成品释放指标应该包括药品中包含的每一种抗氧化剂和抗微生物防腐剂的鉴定实验和含量测定实验，并包括可接受标准和限度。成品的有效期指标应该包括抗微生物防腐剂的鉴定试验和限度。
在药品生产中抗氧化剂用完时，应该根据批分析数据对放行的标准进行验证。基于受控条件和使用中的稳定性试验，应该对规定的具体的标准进行验证，以保证在整个有效期和建议的使用期间有保护产品所需的足够的抗氧化剂。
4.7 稳定性（3.2.P.8）
成品的物理化学性能的维护部分取决于辅料的性能和稳定性。
制剂的认证申请应该符合现行的CHMP/QWP的稳定性指南，应该保证抗微生物防腐剂和抗氧化剂在有效
期间是足够量的。对抗微生物防腐剂在有效期间的测试应该持续进行以保证抗微生物防腐剂仍然处于防腐剂效用范围内。
对于储存在多剂量容器中的产品，应该在模拟使用条件下确定抗微生物防腐剂的效用。应该按照期望于被最终消费者使用的条件下进行实验。在建议的使用有效期间，在有效期间，在敞开/已使用的容器的储存条件下检测抗微生物防腐剂效用也是可以的。
4.8 标签
对于用于成药中的所有的辅料，相关的指导文件：应该考虑到欧盟医药产品管理规定，申请通知，3卷B “人用医药产品标签和包装说明书对辅料的说明”（Eudralex 3BC7A）和CPMP对硫柳汞的意见书，致敏性相关警告声明的执行。
但是，如果储存在多剂量容器中的产品因为以下原因没有微生物防腐剂：
a ) 仅单独使用（如细胞毒素的），
b) 产品是自身防腐型，
c) 产品含油，
d) 其包装封闭系统能够阻止微生物进入组成成分中。
标签和产品说明书应该表明抗微生物防腐剂的存在。这不仅能够强调与此类产品相关的增加的风险，也能够帮助医生鉴定没有抗微生物防腐剂的产品。
定义
功能相关测试：对于个别的生产工艺或制剂可能需要对其他性质的控制（如，物理特性，功能相关性质）。
新辅料：新辅料是指一种新的化学实体，或者是在欧盟内外已经存在但是没有人类服用和/或精确的人类服用途径的辅料。
参考书目
该指南应该与以下协同使用：
●ICH Q6A质量标准指南：新原料药和制剂的测试方法和可接受标准：化学物质注解（CPMP/ICH/367/96）●ICH Q3C 杂质：残留溶剂注解（CPMP/ICH/283/95）
●ICH Q1A 新原料药和制剂稳定性指南注解（CPMP/ICH/2736/99）
●新活性成分的化学指南（CPMP/QWP/130/96）
●欧洲药典总论，医药物质（2034）
职工信息管理系统●欧洲药典总章5.1.3抗微生物防腐剂的效用
●欧洲药典总章5.1.7毒性安全
●欧洲药典专论
●ICH Q8医药研发指南注解（CPMP/QWP/155/96）
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