1 COS的由来
欧盟成员国以外国家生产的原料药，最初要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商育先耍 向欧洲用户捉供上市申请所需要的支持性文件，即''欧洲药物档案(European Drug Master File, EDMF),Z,供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定了原料药生产商必须向每•个用 户提供EDMF,而且欧盟药品管理部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。 随着欧洲经济•体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化。对成员国以外 的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。成立于1964年的欧洲药典委员 会(Euro—Dean Directorate fO rthe Ouality of Medicines, EDQM),至今已有英、法、德 等31个成员国，并在世界各地有20个左右的观察员国。中国药典委员会在1994年成为欧洲 药典委员会的观察员之•。欧洲药典委员会在与美国、日本等国药典委员会协调统•药典标准过 程中也起着积极主导作用。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共健康委员会(Public Health Committee)的决议，由当时欧洲药典委员会的27个成员国正式启动了 •个新的证书 程疗:，即''欧洲药典适用性证书"'(Certificate of Suitability to Monographs of the European Phar
macopoeia, COS.或称CEP),并被欧盟各成员国*认。根据这•程序，原料药的生产 商(或供应商)应该就他们原料药的化学纯度和微生物质虽方而做适用性评估。或者做传播动物海 绵状脑病(疯牛病，TSE)危险的评估。这两个评估也可以同时进行。
COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求。 申请人只要获得了 cos证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并捉供证书复印件，欧洲客 户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在31个成员国中的任•国上市。
cos适用于合成或捉取的有机或无机物(原料药或药用辅料)；通过发酵获得的非直接基因 产物，也就是微生物的代谢产物(无论该微生物是否经过传统方法或Y -DNA技术修饰)；具有 传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品。但不适用于宜接基因产物(蛋白质)，源于人类组织的产 品、疫苗、血液制品等。
现在，欧洲药典委员会颁发的cos证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、澳人利 亚等国家也已经开始认可。cos正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受。
2申请COS的程序
线圈匝数
COS申请的程序包插下列步骤：决战朝鲜攻略
(I)提交申请材料。cos可以由生产商或生产商的指定代理人申请。申请材料应该提供有 关原料药的理化性质、微生物性质评估。至于那些动物来源的原料药(可能含有疯牛病因了)， 还可以进行TSE风险评估，申请专门的COS.申请材料应该•式两份，用英文或法文书写。
(2)申请材料接收确认。认证秘书处收到厂商的COS申请材料之后，对申请材料形式的 完整性进行核实，8天之内便会寄出已经收到的确认函，这就意味着申请者的COS申请已经 正式备案。
(3)指定专家审查。认证秘书处在发出确认函之后，对于每个文件，认证秘书处都会根据 专家库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人，对申请材料进行审查。欧洲 药典委员会会批准•个专家列衣，并定期出版。在接到文件之前，报告人和合作报告人会签- 个保密协议和利益申明书。认证秘书处会将这些文件和要求认证的文件归档。
(4)申请材料的评估。审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作用。
如果有疑问，报告人或认证秘书处可以向相关的顾问委员会(由欧洲药典委员会和欧洲药品质 量管理局认证秘书处指定的独立专家组成)咨询。如果有必要的话，报告人或者相关技术顾问 委员会可以要求欧洲药品质虽管理局实验室对申请者捉供的样品进行实验室检测评估。
审评结论分为如下几种：
(1)药典专论能够控制原料药的质量，授予适用性证书。
(2)药典专论不能充分控制原料药的质量，但材料提供的信息
(包括已验证的检验方法、补充实验等等)能控制原料药的质量，授予适用性证书。但证书中标 明：只有根据附加的分析程疗:补充了下列检测之后，药典专论才能控制原料药的质量。证书中 列出了补充实验的全文、全部杂质目录以及杂质的限度。
(3)所提供的信息不完整，无法作出结论。认证秘书处会要求获得生产工艺、物料来源、 起始物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息。接收到的补充信息会在12个星期内 被评估，然后重新作出结论。只要信息不完全，就不能授予适用性证书。
(4)药典专论不能控制原料药质量，拒绝授予适用性证书，同时给出拒绝的理由。在拒绝 授予证书之前，相关技术咨询部会举办•个听证会，生产厂家可以在会上陈述自己的盘见。
从接收确认到作出审评结论，这个过程时间为16周。
(5)作出结论，颁发证书
认证秘书处在4周内要根据报告人、合作报告人以及技术顾问
委员会的审评报告，作出结论，决定是否给予颁发证书的决定。如果通过，则颁发COS证书。
(6)适用性证书的后续跟踪处理
COS证书有效期5年，在期满前6个月应该进行更新，在更新的同时应提供•份声明， 农明没有发生过影响原料药的质虽、安全和有效性的变更，否则，证书持有人应及时和 EDQM(欧洲药典委员会)的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、更新。申淸者还要 报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更，不管这种变更是否对原料药的质量造成影响。
如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论，认证秘书处为了确保原料药的质量仍 然符合修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人根据修订过的药典 专论来更新文件。
有-点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更。只有在生产场地和生产工 艺不变时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书。但这种情况下，111掷瓶礼的证书必须 停止使用。
3 COS申请的具体内容
3.1 般信息
包括：
(1)羟甲基丙烯酰胺要捉供原料药的名称(药典名、国际通用名和其他化学名)。
(2)捉供持有人、生产厂家和生产地点的完整名称和地址。证书•般会颁发给生产厂家。在 特殊情况下，当证书持有人不是相应的生产厂家时，应当捉供双方所签署的正式协议，农
明生产 厂家愿意不作为持有人并承诺向药政部门提供必要的信息。在证书七可能也会捉及其他的相关当 事人，如果其他当事人和生产过程的某个阶段有关，则要提供他们详细的与该原料药有关的情况 和其他生产地址，还要有关于单独或共同责任的合同协议。
如果有替代的生产地址，则要捉供杂质方面的批分析结果，以说明其能生产出和第•场所质 量•致的产品。
(3)产品的历史情况，即生产厂家根据申请材料内容进行生产的原料药从什么时间开始在市 场上推出，该原料药作为药品在哪些国家的哪些药品中使用过。
(4)感悟健康声明。原料药生产商应该声明自己生产原料药的整个过程符合《药品生产质量管理规范》 (GMP),并愿意随时接受有关当局的现场检查。如果是代理人进行申请，代理人也妥捉供声明 接受检査的恿愿。有些动物源性的原料药在GMP中还没有和应的规定，这时，应该声明自己原 料药生产过程是按照淀的质量体系(如IS09000. HAPPC等)施行的。
(5)质虽标准和检验。列出所使用的检验方法和质量标准。如果含有不同于欧洲药典专论的 检验方法，那么这种方法应该进行验证然后才能使用。同样，如果含有专论中没有的质量标准， 该质量标准也应该加以说明。
3.2化学和化学信息
包括：
(1)对原料药进行简要描述。
(2)生产方法。要有•个简要说明，可以用•个包含所有起始物
质和中间体结构式的生产流程图来衣示。还要有各个生产阶段的详细叙述，包括所使用的溶剂、 试剂和催化剂的信息、关键的反应条件、分离并精制过的中间体的信息、最后精制的详细过程和 所用溶剂等。另外，还应当规定•个最人批虽，并且这个最大批量应该与己生产的以及申请材料 中所提到的批大小是和符合的。
生产工艺的描述要从起始物质开始。如果合成工艺的步骤很少，则需要起始物质的详细合成过 程以便于对其杂质进行综述评价。如果起始物质是药典中的物质时，则可以捉供起始物质的 COS。如有返工或重新加工的情况，则还应提供这•过程的详细描述(包括生产条件、溶剂、试 剂等等)，以农明该物质的规格仍然未变。
(3)生产中的质虽控制。包括对起始物料进行质量控制的描述和对关键的中间体质量控制进行 的描述。
(4)化学方面的发展情况。主要是对欧洲药典专论中没有的分析方法或不同药典专论的分析方 法所进行的分析验证情况。
(5)杂质。应列出原料药的合成、降解中可能出现的杂质，并参考稳定性研究资料、强制降解 实验资料或参考文献来讨论其来源(包括起始物质、试剂、溶媒、催化剂、中间体、降解产物等 等)。
如果申请认证的原料药是采用新的工艺或新的来源，还没有上市，那么更应该对它的朵质情况 详细讨论，以确定其杂质是否可以彼视为合格。凡是含量大于0. 1%的朵质都要进行分(结构 确证。如果不是药典中的杂质的话，还要说明它们可能具有的毒性。也可以将该原料药的杂质情 况(杂质的数量、性质和含量)与已上市原料药的杂质情况进行比较。
对象数据库(6)溶媒。耍说明在生产过程中(包括起始物质的生产过程)是否使用了溶媒(见欧洲药典第3版 ''5. 4"残留溶媒•节)。1类毒性溶媒、2类毒性溶媒要用欧洲药典的方法来限制。I类溶媒
不 得用于原料药和赋形剂的生产中(如果有利益/风险合理性论证，则可以使用，但申请资料中 要扌是供这个论证)。如果2类溶媒仅用于精制前的步骤，则可以说明在最终的产品中没有这个 溶剂，最终免除这项检测。3类溶媒(非毒性溶媒)也要进行说明。并说明采用何种实验进行控 制。如果其限度不超过O. 5%,可以用干燥失重的方法逬行控制。
证书上会标明所控制的溶剂及其和关的检测方法和限度，要捉供最少两批原料药的纯度测试 结果。如果文件中捉到了不同的生产工艺或不同的生产地点，那么应当要捉供每种情况的批分 析结果，还妥说明批量人小、生产日期和分析检测日期。分析结果应采用实际数据，而不能用 ''符合规定"等这种含糊的语言。
(刀技术特征。原料药如果有•个或多个关于物理特性的规格。如堆密度、粒度、晶型等，此 时生产厂家可以捉交•个文件，也可以提交多个文件，这取决于是申请-个还是多个证书。但 要注意，不同的质量都要符合专论中确定的•般质量水平。如果同-文件中有多个规格(也就 是说多个规格的原料药只申请•个证书)，那么有关杂质情况的批分析应当包括所有的规格， 每个规格都会在证书中以r.标题的形式标出。如果不同的规格需要不同的质量标准和/或方 法，则不能只申请•个证书，而必须耍分别申请证书。如果申请是针对原料药的
某种特定晶型 的，那么材料中应对检测方法和限度进行描述，以控制晶型纯度。这个检测项和限度会包括在 证书中，并以子标题标出其晶型。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议