曲靖师范学院教务网络管理系统
⽬前在我国晚期⾮⼩细胞肺癌⼀线（初治）⽅案中其实是批准了两种抗⾎管⽣成药物，⼀种是⼤家⽿熟能详的贝伐珠单抗（商品名：安维汀），另外⼀种是国产的重组⼈⾎管内⽪抑制素（商品名：恩度）。
临床上贝伐珠单抗应⽤⽐较多，⽽恩度应⽤较少，有些⼈甚⾄认为恩度的疗效不好，但最新的国家医保药品⽬录⾥，恩度依然是⾮⼩细胞肺癌药物，那恩度这个药物到底⾏不⾏？今天我们就来讲讲恩度和贝伐珠单抗。
恩度的前世今⽣
肿瘤⾎管⽣成理论之⽗，美国科学家犹⼤.福克曼（Judah Folkman）是⾎管紧缩素（Angiostatin）和⾎管内⽪抑制素（Endostatin）的最早发现者。
1991年，他发现了这两种蛋⽩质，于是开始通过他创⽴的公司EntreMed对它们进⾏研发。临床研究阶段Endostatin暴露出制备困难、药物稳定性差的缺点，⽽且Endostatin单药疗效不明显，通常不能显著缩⼩肿瘤，当然这也是⼤部分抗⾎管⽣成药物的特点，单药⼀般只能抑制肿瘤⽣长但不能使肿瘤明显缩⼩。由于疗效不明，Endostatin终于没挺过II期临床研究，并于2004年终⽌研发并停产。
1999年，罗永章回国，开始着⼿基于⾎管内⽪抑制素的新药研发，并在烟台创建了麦得津⽣物⼯程股份有限公司，担任⾸席科学家。罗永章知道Endostatin的性质不稳定，通过添加9个氨基酸修饰Endostatin，使其更易制备，相对更稳定，这就是恩度了。2001年， Endostatin的改良版——恩度进⼊临床研究。
2004年，⼀项在中国进⾏的多中⼼，随机双盲安慰剂对照的III期临床研究结果显⽰，恩度联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）初治或复治的晚期⾮⼩细胞肺癌，相⽐NP化疗+安慰剂显著提⾼了客观缓解率（35.4% VS.19.5%），中位⾄疾病进展时间（6.3个⽉VS. 3.6个⽉）以及中位总⽣存期（14.87个⽉VS.9.90个⽉）。
基于这⼀研究结果2006年恩度在中国获批上市，适应症为晚期⾮⼩细胞肺癌（含鳞癌）。
不过恩度上市这10多年相⽐贝伐珠单抗却⼀直不温不⽕，这两者到底有啥不同？
都是抗⾎管⽣成，恩度与贝伐却⼤不同
贝伐珠单抗也是有来头的，它是制药巨头罗⽒研发，是世界上第⼀种获批的抗⾎管⽣成药物。贝伐珠单抗从药理、⽤药⽅式到不良反应都与恩度不同。
药理差异
贝伐珠单抗的药理很明确，它就是⼀个VEGF（⾎管内⽪⽣长因⼦）的抗体，可以中和VEGF，⽽这个VEGF可以促进⾎管⽣成，贝伐珠单抗把VEGF⼲掉了⾃然就抑制了⾎管⽣成。
恩度就复杂了，这个说是⾎管内⽪抑制素，但是怎么个抑制法却⼀直搞不清楚，这个恩度似乎对很多⾎管⽣成相关因⼦都有影响，直到恩度上市差不多⼗年后才搞清楚恩度应该是主要通过下调VEGF以及VEGFR来抑制⾎管⽣成。
⽤药⽅式差异
贝伐珠单抗⽤药相对⽅便，贝伐珠单抗采⽤静脉输注的⽅式给药，⾸次静脉输注时间需持续90 分钟。如果第⼀次输注耐受性良好，则第⼆次输注的时间可以缩短到60 分钟。如果患者对60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进⾏的所有输注都可以⽤30 分钟的时间完成。⼀般贝伐珠单抗是每3周静脉输注⼀次。 恩度⽤药就⿇烦了，恩度也是采⽤静脉输注的⽅式给药，但是因为它不稳定，半衰期短，所以恩度的输注时间特别长，恩度⼀般有两种输注⽅式：
标准的静脉输注⽅式：每个疗程连续输注14天，每次输注时间要3-4个⼩时，之后停药休息7天，再继续下⼀周期。
另外⼀种输注⽅式：安装⼀个微型静脉输注泵，给患者24⼩时不停输注恩度，⽽且要连续输注5天，每21天⼀个周期。
期。
恩度推荐2-4周期，如患者耐受可适当延长恩度，但是这个恩度⽤药如此⿇烦，患者基本得常驻医院，临床上能坚持恩度维持的患者应该⽐贝伐珠单抗维持要少，这可能是影响恩度长期疗效的关键点之⼀。
不良反应差异
贝伐珠单抗的不良反应虽说在抗⾎管⽣成药中属于相对温和的，毕竟它不是⼝服药，靶点也单⼀，但是抗⾎管⽣成药常见的⾼⾎压、蛋⽩尿、⾎栓、出⾎、消化道穿孔，伤⼝不易愈合等不良反应贝伐珠单抗统统都有。
恩度却是抗⾎管⽣成药中的异类，它的不良反应不多，基本上⾼⾎压、蛋⽩尿、⾎栓、消化道穿孔，伤⼝不易愈合都很少发⽣，即使在鳞癌患者当中也不会增加出⾎的风险，所以恩度是⼀种鳞癌患者也可以使⽤的抗⾎管⽣成药物。
当然恩度也是有不良反应的，主要是⼼脏不良反应，⽤药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、⼼慌，
绝⼤多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续⽤药，极个别病例因上述症状持续存在⽽停⽌⽤药。
发⽣⼼脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为⽤药后第2～7天内发⽣⼼肌缺⾎，⼼脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻、中度不良反应，未危及患者⽣命，其中6.4％的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响恩度的继续使⽤，不需要对症即可缓解。因⼼脏反应⽽停⽌的患者仅占2.1％。
常见的⼼脏不良反应症状有窦性⼼动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠⼼病、⾼⾎压病史患者。
陆浩简历
为确保患者，建议在临床应⽤过程中定期检测⼼电图，对有⼼脏不良反应的患者使⽤⼼电监护，对有严重⼼脏病史疾病未控者应在医嘱指导下使⽤。
除了⼼脏不良反应，少数患者还会有腹泻、肝功能异常、⽪疹、发热、乏⼒，多数都是轻度的，⽽且可逆。
恩度疗效到底⾏不⾏？
恩度上市以来对其疗效⼀直都有争议，因为恩度的相关临床研究质量总体都不⾼。
2012年Rong Biaoxue等⼈的荟萃分析纳⼊1953例⾮⼩细胞肺癌患者，⽐较了恩度联合含铂双药化疗和单纯含铂双药化疗的疗效，这个研究⾥含化疗⽅案包括了长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合顺铂或卡铂，研究结果显⽰恩度联合含铂双药化疗相⽐单纯含铂双药化疗，客观缓解率和疾病控制率分别提⾼了14.7%和13.5%。中位⾄疾病进展时间、1年⽣存率以及患者⽣活质量也有提⾼，不良反应没有增加。
但是这个荟萃分析中纳⼊最多的依然是恩度联合长春瑞滨+顺铂这个⽅案，因此其他化疗⽅案联合恩度的疗效可靠性依然不⾜。
另⼀⽅⾯长春瑞滨+顺铂在2020年的今天作为⾮⼩细胞肺癌的⼀线化疗⽅案已经略为过时，⽬前⾮鳞癌的⼀线化疗⽅案多是培美曲塞+铂类，鳞癌多数是吉西他滨或紫杉醇+铂类。
2012年后恩度跟上述这些较现代化的化疗⽅案联合的研究结果显⽰加⼊恩度可以显著提⾼客观缓解率，⽽中位⽆进展⽣存期和1年⽣存率有提⾼趋势，但是未达到统计学差异，但我们要注意这些研究的规模较⼩，多数是回顾性或者观察性研究，随访时间也不够，这些研究结果可靠性不⾜。
恩度和贝伐珠单抗的疗效有差异吗？这⽅⾯头对头研究很少，质量也不⾼。⼀个是马会芳等⼈的回顾性研究，纳⼊128例晚期肺腺癌患者，均接受紫杉醇+卡铂化疗，研究⽐较了恩度+化疗、贝伐珠单抗+化疗以及单纯化疗的近期疗效和安全性，结果显⽰恩度+化疗与贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率和疾
病控制率分别为 31.8%、59.1%和36.1%、80.5%，均显著优于单纯化疗组（14.5%，39.5%）（P<0.05）。三组间的不良反应差异⽆统计学意义。
Yi Cheng等⼈⽐较了恩度和贝伐珠单抗分别联合培美曲塞+顺铂胸腔灌注EGFR或ALK阳性患者恶性胸腔积液（胸⽔）的疗效和安全性，结果显⽰恩度+化疗的客观缓解率为50%，⽽贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率为56.3%，两组的客观缓解率和不良反应没有统计学差异。
总结⼀句话，恩度联合化疗的短期疗效，⽐如客观缓解率相⽐单纯化疗有提⾼，与贝伐珠单抗相近，但短期疗效能否转化为⽆进展⽣存期以及总⽣存期的获益，这有不确定性。
化为⽆进展⽣存期以及总⽣存期的获益，这有不确定性。
恩度，该不该⽤？
总的来说：
⾮鳞癌患者，贝伐珠单抗⽣存获益明确，证据充分，因此除⾮有禁忌症⽆法⽤贝伐珠单抗，否则不需要考虑⽤恩度。
鳞癌患者，不适合⽤贝伐珠单抗，如果⼀、⼆线⽆法接受免疫，在没有明显出⾎倾向的情况
下可以考虑恩度联合化疗，恩度联合化疗结束后，患者耐受的前提下延长恩度的使⽤，可能更有利于延长⽣存期。
最后附上《⾮⼩细胞肺癌抗⾎管⽣成药物中国专家共识》2019 版的推荐建议，其中证据等级最⾼最可靠为
1A，最低为3类。
⼀线推荐云雨二十四式
1．在驱动基因突变阴性、PS 0-1 分的晚期 NSCLC 患者中，推荐贝伐珠单抗联合含铂双药⽅案作为⼀线选择
[1A]。
2. 有 EGFR 敏感型突变的晚期⾮鳞 NSCLC 患者（含⽆症状脑转移患者）中，⼀线可选择使⽤厄洛替尼联合贝伐珠单抗[2A]。
3. 对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期 NSCLC 患者（包括鳞状 NSCLC 和⾮鳞 NSCLC），可⼀线使⽤重组⼈⾎管内⽪抑制素联合长春瑞滨和顺铂 2-4 个周期 [2B]，在可耐受的情况下，可适当延长重组⼈⾎管内⽪抑制素使⽤时间 [3 类]。
4. 对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期⾮鳞 NSCLC 患者，贝伐珠单抗联合含铂双药⼀线后达到缓解或疾病稳定，推荐使⽤贝伐珠单抗单药维持，直⾄患者不可耐受或出现疾病进展 [1A]。如患者⼀线使⽤贝伐珠单抗+铂类+培美曲塞⽅案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持直⾄患者不可耐受或出现疾病进展 [2A]。
⼆线推荐
既往化疗失败，且未使⽤过贝伐珠单抗的晚期⾮鳞 NSCLC 患者，可选择贝伐珠单抗联合多西他赛⽤于⼆线及以上 [2A]。
消化系统的功能三线及以上推荐
对于驱动基因突变阴性以及 EGFR 突变阳性的复发性晚期 NSCLC（包括鳞癌和⾮鳞癌）患者，推荐安罗替尼作为三线及以上。
对于存在 EGFR 基因突变或 ALK 突变阳性的患者，应在接受相应的靶向药物后进展且⾄少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发后使⽤安罗替尼 [1A]。
特定⼈推荐
1. 对于晚期⽼年⾮鳞 NSCLC 患者，⼀线可选择含贝伐珠单抗⽅案 [2A]。
2. 对于晚期⽼年 NSCLC 患者（年龄>70 岁），三线可选择安罗替尼[2A]。
3. 对伴脑转移的晚期⾮鳞 NSCLC 患者，贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性良好，可作为⼀线选择⽅案 [1A]。
4. 伴有恶性胸腔积液的晚期⾮鳞 NSCLC 患者，可在全⾝的基础上局部使⽤贝伐珠单抗或重组⼈⾎管内⽪抑制素[2B]。
此外，使⽤抗⾎管⽣成药物时，⼀定要注意出⾎、胃肠道穿孔、瘘、⾼⾎压、蛋⽩尿影响伤⼝愈合等⽅⾯不良反应。
参考资料：
1、Endostatin: Are We Waiting For Godot?
2、Rong Biaoxue et al. Systematic review and meta-analysis of Endostar (rh-endostatin) combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for treating advanced non-small cell lung cancer.
3、恩度(重组⼈⾎管内⽪抑制素注射液)说明书
4、贝伐珠单抗说明书
张代远 南京邮电大学5、Yuan Cheng et al. Comparison of Endostar continuous versus intermittent intravenous infusion in combination with first‐line chemotherapy in patients with advanced non‐small cell lung cancer.
6、Shengyu Zhou et al. Efficacy and safety of rh‐endostatin (Endostar) combined with pemetrexed/cisplatin followed by rh‐endostatin plus pemetrexed maintenance in non‐small cell lung cancer: A retrospective comparison with standard chemotherapy.
7、Xun Yu et al. Effectiveness of treatment with endostatin in combination with emcitabine, carboplatin, and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: a retrospective study.
8、马会芳，陆⼠新，，王留兴. 恩度/贝伐单抗联合紫杉醇加铂类晚期肺腺癌近期疗效对⽐观察[J]. 肿瘤防治研究, 2015, 42(01): 62-64
9、Yi Cheng et al . Comparison of intra-pleural injection efficacy between Endostar and Bevacizumab combined with pemetrexed/cisplatin for the treatment of malignant pleural effusion in patients with epidermal growth factor receptor-/anaplastic lymphoma kinase-lung adenocarcinoma*.
乙醇偶合制备C4烯烃
10、《⾮⼩细胞肺癌抗⾎管⽣成药物中国专家共识》2019 版
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议