国内外泌体领域进展总结（2020年4⽉）4⽉份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论⽂不完全统计有151篇。本期主要内容包括：外泌体蛋⽩特异性糖型特征、内脏脂肪组外泌体与炎症性肠病、辐射的肿瘤细胞微粒介导抗肿瘤作⽤、警报素-外泌体持续的抗肿瘤免疫、EV-VEGF-C的分泌、放疗后垂死癌细胞的外泌体增强肿瘤再⽣细胞的存活和繁殖、⼯程化的外泌体类似物诱导原位⾎管化⾻再⽣、⿐咽癌细胞外泌体诱导巨噬细胞产⽣IL-6、辐射诱导的sEV促进肿瘤抗原释放、克罗恩病与外泌体膜TNF、肌⾁萎缩相关的肌管外泌体、急性肺损伤、成⾻细胞增殖、H7N9、DNA Walker等⽅⾯内容。内容⼗分丰富，不容错过。相关⽂章的原⽂都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote⽂献库可供下载，需要的请⾄外泌体之家论坛下载。 1.南京⼤学化学化⼯学院丁霖教授：定量局部分析揭⽰独特的外泌体蛋⽩特异性糖型特征Guo, Y., et al. (2020). "Quantitative Localized Analysis Reveals Distinct Exosomal Protein-Specific Glycosignatures: Implications in Cancer Cell Subtyping, Exosome Biogenesis, and Function."
J Am Chem Soc 142(16): 7404-7412.
巴尔特
蛋⽩质特异性糖型分析对于全⾯了解细胞化学和信号传导⾄关重要，但对⼩型、“⾃由漂浮”的外泌体，细胞⽣理功能的普遍调节者以及细胞间通讯介体提出了重⼤的检测挑战。该研究报告了⼀种定量的局部分析（QLA）⽅法，⾸次在这些重要的细胞外囊泡上进⾏了蛋⽩质特异性糖特征分析。定位的化学重塑和定量电化学的整合可对外泌体粘蛋⽩1（MUC1）特异性末端半乳糖/N-⼄酰半乳糖胺（Gal/GalNAc）进⾏概念验证QLA检查。结合唾液酸（Sia）裂解操作以暴露最初加帽的Gal/GalNAc，QLA揭⽰了MCF-7和MDA-MB-231外泌体以及与亲本细胞相⽐具有独特的MUC1特异性唾液酸化加帽率。这些发现提出了有⽤的⾮侵⼊性指标，可⽤于分型癌细胞和分泌的外泌体。QLA⽅法还可动态监测外泌体MUC1特异性唾液酸化加帽⽐率的变化，从⽽能够区分外泌体的⽣物发⽣途径。
2.杨国栋、张健课题组：内脏脂肪组织来源的外泌体在炎症性肠病中的促炎作⽤ Wei, M., et al. (2020). "Visceral Adipose Tissue Derived Exosomes Exacerbate Colitis Severity via Pro-inflammatory MiRNAs in High Fat Diet Fed Mice."
ACS Nano 14(4): 5099-5110.
前期报道：：内脏脂肪组织来源的外泌体在炎症性肠病中的促炎作⽤
3.华中科技⼤学同济医学院附属协和医院的杨坤禹、⾦红林研究组：辐射的肿瘤细胞来源的微粒通过细胞杀伤和免疫重编程介导抗肿瘤作⽤
Wan, C., et al. (2020). "Irradiated tumor cell-derived microparticles mediate tumor eradication via cell
killing and immune reprogramming."
Sci Adv 6(13): eaay9789.
前期报道：【Science⼦刊】华中科技⼤学：辐射的肿瘤细胞来源的微粒通过细胞杀伤和免疫重编程介导抗肿瘤作⽤
4.天津医科⼤学尹海芳教授：警报素修饰的外泌体在⼩⿏⼤肿瘤中可引发持续的抗肿瘤免疫Zuo, B., et al. (2020). "Alarmin-painted exosomes elicit persistent antitumor immunity in large established tumors in mice."
Nat Commun 11(1): 1790.
前期报道：天津医科⼤学：警报素修饰的外泌体在⼩⿏⼤肿瘤中可引发持续的抗肿瘤免疫
5.台湾成功⼤学：DUSP2调节细胞外囊泡-VEGF-C的分泌和胰腺癌的早期转移
Wang, C. A., et al. (2020). "DUSP2 regulates extracellular vesicle-VEGF-C secretion and
pancreatic cancer early dissemination."
J Extracell Vesicles 9(1): 1746529.
早期转移是胰腺导管腺癌（PDAC）的独特特征和有害过程。但是，其基本机制仍然未知。该报道研究了双特异性磷酸酶2（DUSP2）-⾎管内⽪细胞⽣长因⼦-C（VEGF-C）轴在介导PDAC淋巴管⽣成和淋巴管侵袭中的作⽤。DUSP2的表达在PDAC中被⼤⼤抑制，这导致细胞外囊泡（EV）相关的VEGF-C分泌异常表达增加。 EV-VEGF-C对淋巴管内⽪细胞发挥旁分泌作⽤，对癌细胞发挥⾃分泌作⽤，从⽽导致癌细胞淋巴⾎管浸润。⼩⿏胰腺中Dusp2的组织特异性敲除重现了PDAC表型和淋巴管浸润。从机理上讲，DUSP2的缺失增强了前蛋⽩转化酶的活性和囊泡运输，从⽽促进了EV-VEGF-C成熟形式的释放。总的来说，这些发现代表了在理解胰腺癌淋巴管浸润⽅⾯的概念性进展，并表明DUSP2介导的VEGF-C加⼯缺失可能在胰腺癌的早期传播中起重要作⽤。
6.上海交通⼤学附属第⼀⼈民医院⽥聆教授：放疗后垂死癌细胞的外泌体miR-194-5p增强肿瘤再⽣细胞的存活和繁殖
Jiang, M. J., et al. (2020). "Dying tumor cell-derived exosomal miR-194-5p potentiates survival and repopulation of tumor repopulating cells upon radiotherapy in pancreatic cancer."图像识别系统
Mol Cancer 19(1): 68.
前期报道：【Molecular Cancer】上海市第⼀⼈民医院：放疗后垂死癌细胞的外泌体miR-194-5p增强肿瘤再⽣细胞的存活和繁殖
grid service
7.华中科技⼤学王江林教授：⼯程化的外泌体类似物作为基因激活基质诱导原位⾎管化⾻再⽣Zha, Y., et al. (2020). "Exosome-mimetics as an engineered gene-activated matrix induces in-situ vascularized osteogenesis."
Biomaterials 247: 119985.
前期报道：华中科技⼤学：⼯程化的外泌体类似物作为基因激活基质诱导原位⾎管化
8.【综述】北京理⼯⼤学：⽤于外泌体检测的适体传感器的最新进展
Zhu, C., et al. (2020). "Recent advances of aptasensors for exosomes detection."
Biosens Bioelectron 160: 112213.大威德金刚
外泌体是从细胞中释放出来的直径为30-150 nm的纳⽶级磷脂双层膜包裹的囊泡。它们的内容反映了来⾃其亲代细胞的有关癌症微环境的重要信息，作为⽆创早期诊断的潜在⽣物标记物，其引起了越来越多的关注。在其检测⽅法中，适体传感器因其价格适中，易于使⽤，响应速度快，灵敏度⾼，特异
性强和多路复⽤能⼒等特性⽽成为吸引⼈的明星。这篇综述主要总结了基于单链DNA（ssDNA）适体的传感器在癌症和肿瘤来源的外泌体检测中的最新进展。⾸先，简要介绍了适体和外泌体。然后，介绍了⽤作各种癌症潜在⽣物标志物的外泌体蛋⽩，以及在适体传感器中使⽤的特定ssDNA适体。基于制造⽅法、⽣物识别机制以及检测评估，着重介绍⼋种主要的适体传感器：荧光、电化学、⽐⾊、发光、侧向流动条、表⾯增强拉曼散射、表⾯等离⼦体共振和巨型磁阻传感器。最终提出了适体及其在外泌体研究中的更多应⽤的未来⽅向和挑战。
罗山车祸9.【综述】华中科技⼤学同济医学院吴孔明教授：肿瘤miRNA通过外泌体等多种途径帮助肿瘤免疫逃逸
Yi, M., et al. (2020). "The role of cancer-derived microRNAs in cancer immune escape."
J Hematol Oncol 13(1): 25.
前期报道：华中科技⼤学综述：肿瘤miRNA通过外泌体等多种途径帮助肿瘤免疫逃逸
10.⾹港⼤学：源⾃⿐咽癌细胞的外泌体诱导巨噬细胞产⽣IL-6，从⽽促进肿瘤发⽣
Wang, X., et al. (2020). "Exosomes derived from nasopharyngeal carcinoma cells induce IL-6
production from macrophages to promote tumorigenesis."
Cell Mol Immunol.
11.【综述】浙江⼤学⼆附院：液体活检中的肿瘤循环组学⽤于癌症的诊断和预后
Wu, J., et al. (2020). "Tumor circulome in the liquid biopsies for cancer diagnosis and prognosis."
Theranostics 10(10): 4544-4556.
液体活检是⼀种⽅便、快速、⽆创且可重现的采样⽅法，可以动态反映肿瘤基因表达谱的变化，并为个体化和癌症的早期诊断提供了坚实的基础。循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）是⽬前批准⽤于筛查癌症患者的诊断⽣物标志物。此外，肿瘤活细胞外囊泡（tdEVs）、循环肿瘤衍⽣蛋⽩、循环肿瘤RNA（ctRNA）和荷瘤⾎⼩板（TEP）是液体活检的其他具有诊断潜⼒的⽅向。这篇综述讨论了这些⽣物标志物的临床应⽤，以及限制其在常规临床实践中实施的因素。此外，已经总结了循环肿瘤⽣物标志物的分离和分析的最新进展，还讨论了⾮⾎液液体活检在肿瘤诊断中的潜⼒。
12.福建医科⼤学&福建师范⼤学：辐射诱导的⼩细胞外囊泡作为媒介促进肿瘤抗原释放并触发抗肿瘤免疫⼒
Lin, W., et al. (2020). "Radiation-induced small extracellular vesicles as "carriages" promote tumor antigen release and trigger antitumor immunity."
Theranostics 10(11): 4871-4884.
越来越多的证据⽀持放射疗法在诱导抗肿瘤免疫中的重要性。⼩的细胞外囊泡（sEVs）在肿瘤抗原的装载和传递中起着⾄关重要的作⽤。然⽽，sEVs在辐射诱导的抗肿瘤免疫中的作⽤仍不清楚。因此，重要的是确定sEV在辐射诱导的免疫中的作⽤和调节机制。⽅法：照射8 Gy的肿瘤细胞，并通过超速离⼼法纯化sEV。在⼩⿏中建⽴了原发性肿瘤和实验性肺转移模型，以评估由sEV免疫引发的抗肿瘤免疫性。进⾏了蛋⽩质组学和⽣物信息学分析，以鉴定辐射诱发的sEVs中货物的变化。根据主要组织相容性复合体（MHC）I的结合和免疫原性，设计并合成了sEVs中上调蛋⽩衍⽣的肽。结果：证明了从辐射的肿瘤细胞衍⽣的sEVs可以通过增强CD8（+）和CD4（+）T细胞浸润⽽触发针对原发肿瘤和实验性肺转移的抗肿瘤免疫⼒。辐射还可能使sEV富含肿瘤抗原和热激蛋⽩。此外，源⾃辐射诱导的sEV的含CUB结构域的蛋⽩1（CDCP1）被鉴定为⼀种新型的肿瘤相关抗原，并或可被开发为可产⽣抗肿瘤免疫应答的肽疫苗。结论：结果表明，使⽤被辐射的肿瘤细胞分泌的sEV构成了肿瘤抗原传递和呈递的有效⽅法，并突显了sEV在辐射触发的抗肿瘤免疫中的作⽤。
13.【综述】华中科技⼤学⽣命科学与技术学院杨祥良、⽢璐、胡军课题组：细胞外囊泡⽤于肿瘤靶向给药的“五特征”
Yong, T., et al. (2020). "Extracellular vesicles for tumor targeting delivery based on five features principle."
J Control Release 322: 555-565.
前期报道：【综述】华中科技⼤学：细胞外囊泡⽤于肿瘤靶向给药的“五特征”
14.【综述】中南⼤学附属湘雅⼆医院向⼤雄教授：基于纳⽶药物预防胰腺癌转移的新策略
Li YJ, et al. (2020). "Emerging nanomedicine-based strategies for preventing metastasis of pancreatic cancer."
J Control Release 320:105-111.
前期报道：中南⼤学综述：基于纳⽶药物预防胰腺癌转移的新策略
15.中⼭⼤学第六附属医院：在克罗恩病中，肠道CD14+巨噬细胞可保护CD4+ T细胞免于外泌有机氟
体膜TNF介导的激活诱导的细胞死亡
Liu, H., et al. (2020). "Intestinal CD14+ macrophages protect CD4+ T cells from activation-induced cell death via exosomal membrane TNF in Crohn's disease."
J Crohns Colitis.
背景与⽬的：持续激活CD4 + T细胞在克罗恩病（CD）的发病机理中起着重要作⽤。在⽣理条件下，可以通过激活诱导的细胞死亡（AICD），抑制T细胞过度激活并防⽌免疫破坏的过程及时消除激活的T细胞。该研究提出有缺陷的AICD是否可以解释CD中的CD4+ T细胞过度活化，并研究其潜在机制。⽅法：从对照组和CD患者的肠组织或外周⾎中分离出CD14 +巨噬细胞（Mphi）和CD4 + T细胞。采⽤离体评估系统模拟AICD，并通过流式细胞仪测量细胞凋亡。结果：CD患者的CD4+ T细胞在离体系统中不会发⽣AICD。具体来说，促炎1型辅助T细胞（Th1）和17型辅助T（Th17）细胞，⽽不是免疫抑制调节性T（Treg）细胞逃避了CD中的AICD。CD的肠道炎症性微环境中的CD14+ Mphi通过细胞间⾮接触⽅式促进CD4+ T细胞中的AICD抗性。从机理上讲，CD14+ Mphi释放的外泌体表达膜TNF，该膜与CD4+ T 细胞上的TNFR2结合并触发NF-κB信号传导，从⽽引起AICD抗性。重要的是，临床上可应⽤的抗TNF抗体有效地阻断了外泌体膜TNF诱导的CD4+ T细胞AICD抵抗。结论：CD14+ Mphi通过释放外泌体膜TNF诱导AICD抗性，从⽽激活CD4+ T细胞中的TNFR2 /NF-κB途径，参与CD发病机制。这些结果提供了对CD发病机制的新见解，并扩展了对抗TNF剂的机理理解。
16.台湾阳明⼤学&台湾卫⽣研究院：肌⾁萎缩相关的肌管衍⽣的外泌体miRNA在神经元功能障碍中靶向编码和长链⾮编码RNA
Yang, C. P., et al. (2020). "Muscle atrophy-related myotube-derived exosomal microRNA in neuronal dysfunction: Targeting both coding and long noncoding RNAs."
Aging Cell: e13107.
在哺乳动物中，microRNA可以从细胞主动分泌到⾎液中。已有研究显⽰miR-29b-3p在肌⾁萎缩中起关键作⽤，但在细胞间通讯中的作⽤很⼤程度上未知。该研究显⽰了正常和早衰⼩⿏肌⾁和⾎浆中的miR-29b-3p上调。miR-29b-3p在衰⽼个体的⾎液中也被上调，并且miR-29b-3p的循环⽔平与相对的四肢⾻骼肌负相关。⼀致地，在从长期分化的萎缩性C2C12细胞分离的外泌体中观察到miR-29b-3p。当神经元SH-SY5Y细胞摄取C2C12衍⽣的含miR-29b-3p的外泌体时，观察到受体细胞中miR-29b-3p的⽔平增加。⽽且，miR-29b-3p的过表达导致神经元相关基因的下调和神经元分化的抑制。有趣的是，将HIF1alpha-AS2确定为⼀种新型的靶向lncRNA的c-FOS，它由miR-29b-3p通过下调c-FOS诱导，是miR-29b-3p介导的神经元分化抑制所必需的。结果表明，与萎缩相关的循环miR-29b-3p可能介导肌⾁细胞与神经元之间的远端通讯。
17.浙江⼤学医学院附属⼉童医院：间充质⼲细胞衍⽣的细胞外囊泡通过转移miR-27a-3p减轻急性肺损伤
Wang, J., et al. (2020). "Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Alleviate Acute Lung Injury Via Transfer of miR-27a-3p."
Crit Care Med.
该研究的⽬的是确定miRNA转移在介导间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡对急性肺损伤的影响中的作⽤。研究对象：THP-1单核细胞、⾻髓源性巨噬细胞和C57BL/6⼩⿏。⼲预：为了确定microRNA的转移，将间充质⼲细胞和间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡与THP-1细胞和⾻髓巨噬细胞⼀起培养，然后分析其在靶细胞中的表达。为了检查体内miRNA转移的作⽤，将间充质⼲细胞衍⽣的细胞外囊泡处理脂多糖诱导的肺损伤⼩⿏。结果：巨噬细胞在体外和体内有效吸收了间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡。miR-27a-3p是微阵列分析中THP-1细胞中表达最⾼的microRNA之⼀，从间充质⼲细胞和间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡转移⾄THP-1/⾻髓来源的巨噬细胞。间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡促进了⾻髓来源的巨噬细胞的M2极化，这被慢病毒抗miR-27a-3p转导所抑制。全⾝和⽓管内施⽤的间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡与间充质⼲细胞在减轻急性肺损伤，提⾼肺泡巨噬细胞中的miR-27a-3p⽔平和促进M2巨噬细胞极化⽅⾯⼀样有效。间充质⼲细胞衍⽣的细胞外囊泡的同时降低了肺泡巨噬细胞中miR-27a-3p靶标NF-κB亚基1的表达。在体内⽤慢病毒在间充质⼲细胞转anti-miR-27a-3p或在体内敲低miR-27a-3p消除了间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡对急性肺损伤和M2巨噬细胞极化的影响。结论：间充质⼲细胞来源的细胞外囊泡可
通过将miR-27a-3p转移⾄肺泡巨噬细胞⾄少部分缓解急性肺损伤。miR-27a-3p可以靶向NFKB1，并且是M2巨噬细胞极化的关键调节剂。
18.四川⼤学⽣物材料⼯程研究中⼼吴尧&何静：破⾻细胞外泌体在⾻质疏松症模型中的磁性纳⽶粒⼦
浸润的羟基磷灰⽯⽀架调节成⾻细胞增殖中的重要作⽤
Zhu, Y., et al. (2020). "The essential role of osteoclast-derived exosomes in magnetic nanoparticle-infiltrated hydroxyapatite scaffold modulated osteoblast proliferation in an osteoporosis model."
Nanoscale 12(16): 8720-8726.
磁性羟磷灰⽯（MHA）⽀架通过改变破⾻细胞衍⽣的外泌体货物并降低成⾻细胞摄取外泌体的效率，从⽽在⾻质疏松症模型中促进成⾻细胞增殖。值得注意的是，破⾻细胞衍⽣的外泌体中某些蛋⽩质（包括泛素、ATP和活性氧）在MHA刺激下减少，⽽Rho激酶增加。
19.浙江⼤学⼀附院&⼴州医科⼤学：⾼致病性禽流感病毒H7N9的新型致病特征——病毒⾎症和肺外感染
Wu, X. X., et al. (2020). "Novel pathogenic characteristics of highly pathogenic avian influenza virus H7N9: viraemia and extrapulmonary infection."
Emerg Microbes Infect: 1-39.
H7N9病毒在2017年发⽣了突变，导致了新的⾼致病性禽流感（HPAI）H7N9病毒感染病例。H7N9是
在中国⼴东省的⼀名病毒感染患者中发现的。该研究旨在阐明HPAI H7N9的致病特征。从HPAI H7N9患者的⾎浆和痰中分离出病毒。液相芯⽚技术⽤于检测感染患者和健康对照的⾎浆细胞因⼦。⽤A/Guangdong /GZ8H002/2017（H7N9）和A/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013（H7N9）感染⼩⿏以观察病毒的致病特性。在感染后第2、4和6天收集⾎清和脑组织。检测并分离出⾎清和脑组织中的病毒。将这两种毒株感染到A549细胞中，提取外泌体，并评估外泌体中的病毒基因。从患者⾎浆中分离出活病毒。在整个疾病过程中均检测到急性细胞因⼦风暴。在动物实验
中，A/Guangdong/GZ8H002/2017（H7N9）的致病性⽐A/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013（H7N9）致病，并导致⼩⿏死亡。从感染的⼩⿏⾎清中分离出活病毒。在⼩⿏的⼤脑中也检测到病毒感染。在病毒感染下，A549细胞分泌包含整个病毒基因组的外泌体。病毒⾎症患者被确认患有HPAI H7N9感染。A/Guangdong/ GZ8H002/2017 （H7N9）显⽰出明显增强的毒性。患者死亡可能是由细胞因⼦风暴和脑部感染引起的。肺外组织感染可能通过外泌体途径发⽣。该研究发现的HPAI H7N9的致病特性将有助于其未来的。
20.中国科学院苏州⽣物医学⼯程技术研究所：⼀种⽤于检测肿瘤外泌体的多⾜DNA Walker Miao, P. and Y. Tang (2020). "A multipedal DNA walker for amplified detection of tumor exosomes."
Chem Commun (Camb).
该研究设计了基于具有靶标外泌体核⼼的多踏板DNA Walker的超灵敏外泌体⽣物传感器。通过引⼊CD63适体可实现特异性识别，并使⽤磁性Fe3O4 @ Au纳⽶颗粒实现轻松分离。以极好的选择性获得了低⾄6/µL的检测极限。
21.温州医科⼤学：琼脂糖凝胶电泳⾼效区分⾎浆中的脂蛋⽩和细胞外囊泡
Zhang, Y., et al. (2020). "High-Efficiency Separation of Extracellular Vesicles from Lipoproteins in Plasma by Agarose Gel Electrophoresis."
Anal Chem.
从⾎浆中分离和纯化细胞外囊泡（EV）对于了解EV循环机制并发现⽣物标记物以及早发现疾病⾄关重要。但是，诸如⾼密度脂蛋⽩（HDL）、低密度脂蛋⽩（LDL）和极低密度脂蛋⽩（VLDL）之类的脂蛋⽩颗粒的⼤⼩范围与EV重叠，从⽽难以从EV去除脂蛋⽩。该报道基于琼脂糖凝胶电泳的⼤⼩和ζ电势特性的差异，提出了⼀种利⽤⾎浆琼脂糖凝胶电泳⾼效分离⾎浆中EV的⽅法。电泳跟踪分析表明，在
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