Journal of Materials Engineering
第4 9卷 第4期
2021年4月第1 — 12页Vol. 4 9 No. 4
Apr. 202 1 pp. 1 ― 12
Metamaterial-based label-free optical biosensing
陶承东】，刘传宝12，李 扬】，乔利杰】，周 济2，白 洋1
(1北京科技大学新材料技术研究院，北京100083；
2清华大学材料学院，北京100084)
1区212TAO Cheng-dong 1 , LIU Chuan-bao 1'2 ,LI Yang 1 ,
QIAO U-jie 1 ,ZHOU Ji 2,BAI Yang 1
(1 Institute for Advanced Materials and Technology? University
of Science and Technology Beijing , Beijing 100083 , China;2 School of Materials Science and Engineering ,Tsinghua
卫星加密University, Beijing 100084 , China)
摘要：超材料(mctamatcrials)因为能够在亚波长尺度范围内精细调控电磁波而受到人们广泛关注。超材料具有丰富的 电磁模态，在表面支持高度局域场增强且对周围介电环境极其敏感，可应用于无标记光学生物传感领域。与传统光学生 物传感器相比，超材料生物传感器具有小型化、集成化、高度灵敏、多功能可定制等突出优点。本文总结了近年来超材料 生物传感器在可见光、近红外、中红外以及太赫兹波段的研究进展，包括折射率生物传感、表面增强拉曼散射、表面增强
红外吸收和太赫兹生物传感等。
关键词：超材料；生物传感；表面增强拉曼散射；表面增强红外吸收；太赫兹光谱
doi ： 10. 11868/. issn. 1001-4381.2020. 000990
中图分类号：TB34；O411
文献标识码：A 文章编号：1001-4381(2021)04-0001-12
Abstract ： Metamaterials have drawn extensive attention for their fine regulation of electromagnetic弹性纤维
waves at subwavelength scales. They have abundant, electromagnetic modes , and support highly confined and enhanced electromagnetic fields on the surface which are highly sensitive to the surrounding dielectric environment., so they can be used in label-free optical biosensing. Compared
with traditional optical biosensors , metamaterial biosensors have many advantages , such as miniaturization , integration , high sensitivity and multifunction customization. The recent, progress of
metamaterial biosensors in visible light, and near infrared , middle infrared , and terahertz spectrums
was summarized in this paper , including refractive index biosensing , surface-enhanced Raman
scattering , surface-enhanced infrared absorption , and terahertz biosensing.
Key words ：metamaterial ;biosensing ;surface-enhanced Raman sca t ering ;surface-enhancedinfrared
absorption ;terahertzspectroscopy
超材料(metamaterials)是由大量周期性排列的亚 波长结构单元组成的人工电磁材料，通过精心设计单
元的几何结构和排布方式，超材料对于电磁波的调控 展示出前所未有的灵活性，实现了负折射完美透
镜2、电磁隐身3等一系列超常物理特性，在材料学、 电磁学等不同领域中都引起了人们的广泛关注。此
外，超材料在其表面支持高度局域场增强，对周围介电 环境的变化极其敏感，在无标记光学生物传感领域具 有重要应用前景。光学生物传感器可实现生物分子及 其相互作用的快速无损检测，对于疾病的早期诊断、生
物医药研究以及环境监测等方面46都具有重要意义。
传统的光学生物传感器主要基于表面等离子体共振
(surface plasmon resonance, SPR)和局域表面等离子
体共振(localized surface plasmon resonance, LSPR) 两种机理，往往面临着体积庞大、灵敏度不足、功能单
一等缺点，难以满足日益复杂的实际应用需求。而超 材料生物传感器能够支持更加丰富的电磁模态，具有
更加优异的灵敏度，易于小型化和集成化，而且在功能
2材料工程2021年4月
设计上更具灵活性，是发展下一代高性能生物传感芯片的重要方案之一。本文将按照工作频率分类，分别总结可见光与近红外、中红外以及太赫兹波段超材料生物传感器的研究进展，包括折射率生物传感、表面增强拉曼散射、表面增强红外吸收和太赫兹生物传感等(图I)"
Biomolecular interactions
Dielectric
Aw£
Hot spots(
High sensitivity
Surface-enhanced infrared absorption Surface-enhanced Raman scattering
图1基于超材料的光学生物传感器[切
Fig.1Metamaterial-based optical biosensors%9]
青藏线的风1可见光与近红外波段超材料生物传感器
可见光与近红外波段超材料生物传感器主要用于折射率生物传感，能够对生物分子及其相互作用进行高灵敏检测。在过去的十几年内，研究者们提出了一系列基于法诺共振超材料、双曲超材料、拓扑暗点等离子体超材料以及表面增强拉曼散射超材料等来实现新型无标记光学生物传感器，有效提高了光学生物传感器的灵敏度和品质因数，实现了较低的浓度检测极限；并且，这些新型生物传感器能够与先进微纳加工技术相结合，可获得小型化和集成化的功能器件。
1.1法诺共振超材料
法诺共振被定义为一种引起非对称线形的共振散射现象，通常由连续态和离散态相互干涉形成”11］。法诺共振最初在原子物理和量子力学领域被广泛研究，近年来研究者在等离子体超材料和超表面中都实现了这一现象。法诺共振具有极其尖锐的共振峰以及高度增强的电场，非常适用于化学检测和生物传感。
在等离子体超材料中，一般是通过打破纳米结构的对称性来获得法诺共振。例如，2009年Liu等［2］通过实验证明了可见光波段平面超材料的类电磁诱导透明现象，得到了较为尖锐的反射峰。该结构由光学“亮模”偶极天线和光学“音模”四极天线组成(图2(a))，最终实现了588nm/RIU的折射率灵敏度，品质因数为3.8。2014年，Moriake等曲利用非对称双棒结构实现了尖锐的法诺共振，其品质因数最高为7.34。另一种实现法诺共振的方法是设计复合结构实现“亮”“暗”模态的杂化，其基本原理是利用“亮”/'暗”模态之间的弱耦合和干涉效应。2011年，Zhang等［4］对玻璃基板上银纳米块的等离子体模相互作用进行了理论分析，发现当金属纳米块靠近介质基板时，会产生新的等离子体模，并且“亮”模态和“暗'模态以近似简并态耦合。该结构具有约954nm/RIU的折射率灵敏度和12〜20的高品质因数。2013年，Shen等［5］设计了一种亚微米金“蘑菇”阵列用于折射率生物传感，品质因数高达108，克服了局域型表面等离子体共振生物传感器品质因数较低的缺点，接近传播型表面等离子体共振生物传感器的理论极限，折射率灵敏度达到1010nm/RIU。此外，波导耦合光栅结构也有助于在超
材料中产生法诺共振。由于光栅结构不仅表现为导模共振，而且还具有法布里-珀罗腔谐振，因此许多研究者据此设计谐振峰来制作高性能的传感器。2011年,Lee等报道了由周期性纳米凹槽与单纳米狭缝组成的法诺共振传感器，其
第49卷第4期基于超材料的无标记光学生物传感3
品质因数为48灵敏度为615nm/RIU o此后，他们又构(图2(b))［7］，进一步改善器件性能，波长灵敏度提升通过实验展示了一种由镀金纳米狭缝阵列组成的新结至926nm/RIU，品质因数也达到252。
图2用于光学生物传感的法诺共振超材料
()由光学“亮”偶极天线和光学“暗”四极天线组成的法诺共振超材料[2]；(b)金纳米狭缝阵列法诺共振超材料Fig.2Fano resonant metamaterials for optical biosensing(a)Fano resonant metamaterials consisting of an optical'bright'
dipole antenna and an optical'dark'quadrupole antenna[2];(b)capped gold nanoslits array Fano resonant metamaterial[7]
1.2双曲超材料
双曲超材料是一类具有双曲型散曲线的高度各向异性超材料其相对介电常数张量的一个主分量与其他两个主分量具有相反的符号。这里仅考虑等效介电常数为各向异性的双曲超材料：
飞x00-
£=0—0(1)
-00
假设光轴沿z方向,j j=£丄表示垂直于光轴的相对介电常数，j=j表示平行于光轴的相对介电常数，双曲超材料的相对介电常数张量满足£丄・
0。此时，横磁波入射双曲超材料的等频率散曲线可表示为
k+趁=k(2)
j丄j
式中:k=GU/C为真空中波矢大小；C为真空中光速; k，k,k分别为x,，方向波矢。由于j丄j〃V0，双曲超材料的等频率散曲线为双曲面(图3(a))。根据j丄和的符号方向，双曲超材料可分为j丄〉0, j<0和j丄V0,〃〉0两种类型。
图3用于光学生物传感的双曲超材料
(a)双曲超材料等频率散曲线[8]；(b)光栅耦合双曲超材料用于生物分子角度检测示意图[1]
Fig.3Hyperbolic metamaterials for optical biosensing(a)iso-frequency dispersion curves of hyperbolic metamaterial[8]；
(b)schematic of grating coupled hyperbolic metamaterial for angle detection of biomolecules[1]
由于独特的双曲型散曲线，双曲超材料能够实现高灵敏生物传感。2009年,Kabashin等［9］采用直立式自组装金纳米棒结构作为一种双曲超材料生物传感器，将折射率灵敏度提高至3X104nm/RIU以上，品质因数达到330。该装置采用衰减全反射的方式，在棱镜上附着金纳米棒双曲超材料并覆盖微流体通道，宽带光源从棱镜一侧斜入射，在对应的另一侧接收器件反射信号。由于待检测生物分子与局域增强电场的充分接触，实现了折射率灵敏度的极大提高。2016年，Sreekanth等［0］利用金膜(16nm)和氧化铝膜(20nm)交替堆叠的方式，实现了光栅耦合双曲超材料生物传感器。在折射率生物传感实验中，波长灵敏
编码的奥秘4材料工程2021年4月
度达到3X104nm/RIU，同时品质因数达到590，性能优于以往基于表面等离子体共振的光学生物传感器；且该器件在可见光到近红外的宽波长范围内支持高度局域的体等离激元模式，能够在皮摩尔浓度下检测小生物分子(244g/mol)o同年，该作者基于相同的结构(图3(b))，使用角度扫描测量技术，生物传感器的角度灵敏度高达7000(°)/RIU［1］o基于双曲超材料的生物传感器具有极高的灵敏度，且易于小型化和集成化，为下一代高性能片上集成检测系统提供了思路。1.3能够实现拓扑暗点的等离子体超材料
为了进一步提高超材料生物传感器的灵敏度，研究者将电磁波相位作为检测手段，其灵敏度比采用波长或强度作为检测手段的传感器高1〜2个数量级o 2012年,Kravets等［2］提出了拓扑暗点的概念，利用光强急剧下降时产生的奇异相位来进行生物传感，达到了单分子检测的灵敏度。在二维光学常数5,)平面内，若器件的有效散曲线Cn eii(A),k ff())在由零反射曲线分开的两个不同区域开始和结束，满足约当曲线定理，则该器件可以在一定的入射角度和频率下精确地完全抑制反射，从而实现拓扑暗点。该作者通过电子束曝光的方法制备出等离子体金纳米复合光栅超材料结构，在实验上首次实现拓扑暗点和奇异相位，并通过使用石墨烯的可逆加氢和链霉亲和素-生物素结合等实验，分别证明了10—15g/mm2级的区域质量敏感性和单个生物分子检测的灵敏度。随后，Malassis 等［3］在2014年提出了一种自组装核壳等离子体超材料结构(图4)以一种更为经济的方式实现了光学拓扑暗点，大大扩展了奇异相位生物传感器的应用范围。
n
图4能够实现拓扑暗点的等离子体超材料】23]
(a)实现拓扑暗点的原理图；(b)自组装核壳等离子体超材料示意图
Fig.4Plasmonic metamaterials for achieving topological darkness[3](a)schematic of realization of topological darkness points；(b)schematic of self-assembled core-shell plasmonic metamaterials
1.4用于表面增强拉曼散射的超材料
拉曼散射指的是入射光子与物质分子发生非弹性碰撞而引起频率变化的一种散射现象。通过分析与入射光频率不同的拉曼散射光，能够得到待检测物质的分子结构指纹，从而实现物质分子组成和结构形态的无损定性检测。拉曼散射用途广泛，但由于其固有的小散射截面，将拉曼散射直接应用于生物传感还比较困难。直到1974年,Fleischmann等［4］观察到毗啶在电化学粗化银上的拉曼信号增强。1977年,Albrecht 等［5］指出这是一种与粗糙表面相关的表面增强效应，称为表面增强拉曼散射(surf a ce-erhanced Raman scattering,SERS)。尽管通过各种粗糙的金属表面或纳米结构提高了SERS信号增强因子，但其应用仍受到增强信号重现性差等问题的限制。大多数SERS基底只能在单个激发波长下工作，因此需要不同类型的基底进行不同激发波长的分析。在设计光学谐振特性方面，超材料可
以作为SERS基底实现多种功能。2013年,Cao等［6］展示了一种可以进行SERS单分子检测的高度可调谐可见光-近红外超材料传感器，由具有电、磁谐振峰的开口谐振环(图5(a))组成，通过SERS光谱采集，信号增强因子约为6.5X107，足以达到单分子检测的灵敏度。此外，在各种超材料中，纳米圆盘结构因具有容易制造、极化不敏感、参数控制简单等优点，被广泛用作SERS基底“28。其表面等离激元和局域表面等离激元的共振波长可以通过改变超材料的单元直径和阵列周期进行调控。2010年，Chu等［9］提出了由金圆盘阵列-绝缘层-金膜等构成的三明治型双共振等离子体超材料结构，信号增强因子达到7.2X107，比玻璃衬底上的金纳米颗粒阵列的信号增强因子大两个数量级。此外，纳米孔等离子体超材料结构也因易于制备、性能优异引起了人们的广泛关注。2013年,Jao等3利用二维纳米孔金膜获得了 5.0X107的信号增强因子
。
第49卷第4期基于超材料的无标记光学生物传感5
2015年,Zhang等［31］设计了一种分层多孔等离子体超材料作为三维SERS基底(图5(b))，提供了大量的拉曼活性结合位点，表现出了良好的重现性以及对芳香族分子的超灵敏检测，检测极限达到10-13mol/L0
11molL-1
500100015002000
Raman shift/cm1
图5用于表面增强拉曼散射的超材料
(a)开口谐振环超材料［板；"分层多孔等离子体超材料［叮
(a)split-ring resonator metamaterials】26；(b)hierarchical porous plasmonic metamaterials[1]
Fig.5Metamaterials for surface-enhanced Raman scattering
2中红外波段超材料生物传感器
中红外光谱对应着多种生物分子的特征振动指纹［32］。通过获取这种振动指纹，中红外光谱能够以非破坏、无标签方式提供生物分子精细的生化信息，适合于检测、识别多种不同种类的生物分子。然而，由于中红外波长(2〜6ym)与生物分子尺寸(V10nm)之间的巨大尺度失配，振动吸收信号非常微弱，在检测纳米样品、生物膜或表面结合分子数量较少时，中红外光谱的灵敏度较低［-34］。而采用表面增强红外吸收(surface-enhanced infrared absorption,SEIRA)可有效克服这一局限。当亚波长谐振器的谐振峰与分子振动指纹重叠时，局域增强的电场可以增强分子与谐振器之间的耦合，导致谐振频率和强度的变化，从而提取分子指纹。这一方法已在多种金属基超材料中实现并用于生物信息检测［-36］。
2.1金属基超材料
金属基超材料具有亚波长结构单元，支持局域表面等离子体共振等丰富的电磁模态，能够将光聚焦到亚波长尺度范围内，是优良的SEIRA基底材料。近年内，已经提出了多种基于金属基超材料的SEIRA纳米光子生物传感方案。其中，棒型纳米天线超材料结构［37］由于具有较大的偶极矩、简单的谐振模式和天线尖端较强的近场局域性，是一种理想的生物传感平台。在早期关于共振纳米天线耦合生物分子的实验研究中^Neubrech等［8］观察到长度为1.5M m的棒型金纳米天线在中红外波段具有2000
以上的近场增强因子(I E|2/E|2)。在加入十八烷基硫醇分子前后，对单个纳米天线进行红外透射率测量时，在2900cm-1附近表现出强烈的振动特征。Bagheri等［39］后来通过研究不同间距的金纳米天线阵列超材料结构(图6(a))，得到光栅耦合对表面增强生物传感性能的影响。不同于简单的棒型形状，复杂结构的天线可以提供更优的传感性能和更丰富的功能，如同时增强多个振动频带等。例如，Chen等［0］提出了一种用于表面增强光谱的双频设计，该设计将非对称的交叉形状金纳米天线放置在电介质层和金反射层上，实现了双谐振峰增强生物
游园记分子吸收的功能。此外，通过使用分形［1］、树突［42］、锥形多偶极子［3］等不同形状的天线设计，可进一步增加谐振峰数量来适用于不同应用场景。
相邻天线单元之间的横向尺寸和几何形状是优化灵敏度的另两个关键参数。例如，与棒型结构相比，由相对的三角形谐振腔组成的蝶形天线超材料结构(图6(b))可以提供更强的近场［4］。Yoo等［5］将原子层沉积的薄氧化铝层与大面积光刻技术相结合，实现了亚10nm间隙的共振同轴纳米孔超材料结构(图6(c))的高通量制备，通过减小天线元件之间的距离获得了更高的灵敏度。SEIRA特别适合研究生物系统，因为它包含了生命基本分子构件中丰富的振动信息。例如，为了检测脂质(约2900cm-1)和多肽(约1600cm-1)的特征吸收带,Rodrigo等［6］特别设计了具有双谐振峰的超材料结构，以提供针对这两个波数处的局域表面等离子体共振(图6(d))。除了化学成分外，生物分子的构象也是研究生物分子相互作用的另一个关键方面。蛋白质是复杂的生物分子机器，只有折叠成正确的构象才能正常工作。为了
原位跟踪蛋白质的构象状态.Etezadi等皿将等离子体超材料生物传感器与微流体通道相结合，捕捉旷核蛋白并对其
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