痛风是由于血尿酸水平而升高导致的尿酸单钠（MSU）晶体沉积在滑液和其他身体组织中引起关节炎。痛风发作常常伴有不可预知的疼痛、关节肿胀和红肿，以及频繁发作导致的关节损伤[1-2]。除了自身带来的临床症状外，痛风发作往往伴随着各种严重的并发症，如高尿酸血症，慢性肾脏疾病，过早死亡和许多代谢性疾病[3-4]。随着人们物质生活水平的不断提高和含嘌呤食品的摄入量不断增加，痛风的患病率逐年上升。目前世界上还没有有效的方法。随着医学研究的深入，痛风药物不断取得进步。本文将简单阐述高尿酸血症和痛风流行病学状况、痛风发病相关的机制和药物的分类。 1 高尿酸血症和痛风的流行病学状况
目前，西方国家痛风患病率为2.7%~6.7%，发病率为每千人每年0.58 ~2.89[5-8]。更严重的是，这些数据可能低估了痛风的真实患病率，因为可能存在诊断不足[9]。随着医学技术的迅速发展和各种痛风动物模型的成功，痛风药物的发现得到了推动[1]。不幸的是，目前世界范围内还没有有效的痛风的方法[10]。痛风发病率的增加和有限的痛风管理策略大大提高了门诊就诊率和住院率，导致总体经济成本增加。另一方面，健康相关生活质量（HRQOL）低的患者由于长期服药和活动受限而引起痛风的发作。目前，痛风已经成为一个严重的公共卫生问题，给患者带来巨
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大的痛苦和沉重的经济负担[11-12]。
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交通管理信息系统血清尿酸（SUA）水平长期的升高或高尿酸血症一直被认为是痛风的主要病理状态[13]。因此，减少体内尿酸一直是痛风的主要手段[14-16]。虽然最近的多项研究表明，单纯的高尿酸血症不足以引起痛风[17]。只有9%的高尿酸血症患者（7.0~8.9 mg/dL）（388~494 umol/L）在15年内发生痛风发作; 即使SUA 水平超过10 mg/dL（555 umol/L），也只有50%在15年内发生临床上明显的痛风[17-19]。近年来，许多研究人员从炎症因子和免疫学的角度而不是纯粹的代谢性疾病来研究痛风的发病机制，基于这些机制的方法也取得了良好的结果[20-21]。这也强烈表明，多因素的相互作用（例如，遗传，饮食，环境等）有助于痛风的发展，而不仅仅是一个单一的因素。
目前，许多国家共同提出了几项为痛风的诊断和指导方针，指出药物是痛风的核心[22-24]。不幸的是，虽然现有的药物可以成功地减轻痛风发作和痛风石的负担，他们仍然有一定的局限性。此外，导致传统药物的各种并发症的出现并不完全令人满意[25]。鉴于痛风的高发病率和现有方法的挑战，有必要寻新的有效、安全的痛风药物或新的方法，以减轻患者长期使用药物所造成的沉重经济负担和严重的身心痛苦。
2 痛风发病的机制
痛风的发展有两个主要阶段:①由于尿酸产生过多或消除减少而导致的高尿酸血症，引发尿酸沉积; ②对沉积尿酸的炎症反应[1]。
尿酸是嘌呤的代谢物，人体内有两种主要的尿酸来源。一个是内源性途径，它是由体内物质的分解代谢产生的。嘌呤核苷酸通过嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）转化为腺嘌呤、次黄嘌呤和鸟嘌呤。腺嘌呤和鸟嘌呤通过脱氨酶和黄嘌呤氧化酶（XO）转化为尿酸，产生黄嘌呤。第二种是外源性途径，即人体摄入大量富含嘌呤的食物或其他导致嘌呤核苷酸降解的食物（例如酒精、果糖）导致尿酸产量增加[27]。
另一方面，尿酸的排泄受肾脏和肠道的调节，其中70% 是从尿中排出的。尿酸排泄不足导致血清尿酸水平升高[28]。经肾小球滤过后，尿酸在近端小管S1段100%重吸收，随后50%易位进入S2段管腔，40%由S3段分泌物重吸收。最后，只有10%的尿酸通过远端小管排泄。尿酸的重吸收和分泌都依赖于近端小管上皮顶端和基底外侧膜上的转运蛋白。这些蛋白质可能引起异常，导致尿酸排泄异常，导致血尿酸浓度升高[29]。痛风分为原发性和继发性[30]。先天性代谢异常主要表现为遗传缺失引起的原发性痛风，如嘌呤修复受损、尿酸底物增多和乳腺癌抵抗蛋白2（ABCG2）缺失[31-33]。继发性痛风主要是由于血液疾病，肿瘤溶解和肾功能衰竭引起的尿酸肾性潴留等疾病引起的尿酸生成增加引起的，其中尿酸生成异常仅占高尿酸血症患者的约10%[34-36]。
高尿酸血症引起MSU晶体的沉淀和沉积，通常沉积在关节和滑膜周我与名著
微波提取围而不引起临床症状，但由于饮酒，创伤，突然风和寒冷而进入关节腔[37]。MSU 晶体沉积激活炎症
细胞如巨噬细胞和嗜中性粒细胞，产生促炎因子如白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（THF-α）和IL-1β[38]。最终，炎症反应和组织破坏产生，炎症细胞和炎症因子协同诱导彼此，导致痛风的发展[39-40] ; MSU 也可以以非抗原依赖性方式直接激活T细胞，导致骨破坏[39]。
新工人艺术团3 痛风药物的分类
痛风药物分为抗炎、镇痛药物和降尿酸药物。痛风发作期间的目标是减少炎症反应。传统的抗炎镇痛药包括秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素。秋水仙碱是一种传统和有效的药物，用于早期急性痛风发作。作用机制主要是与β-微管蛋白结合并抑制细胞骨架微管聚合，从而抑制NOD样受体家族蛋白3（NLPR3）炎性体的形成并抑制对痛风的炎症反应[41]。秋水仙碱在高剂量和低剂量下的疗效相似。当浓度达到6ng/mL 时，它可以有效地缓解患者的早期疼痛，而高剂量通常会导致胃肠道不良反应[42]。非甾体抗炎药的代表药物包括吲哚美辛（indomethacin）和萘普生（naproxen），它们可以通过抑制环氧合酶发挥抗炎和镇痛作用，从而减少前列腺素的产生[43]。在临床实践中，非甾体抗炎药常常与降尿酸相结合，以预防急性痛风的继发性发作[44-45]。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可以应用系统性地缓解痛风炎症性疼痛，包括强的松（prednisone）, 曲安奈德（triamcinolone
acetonide）等[46]。尽管糖皮质激素可以口服或直接注射到炎症部位以迅速减少炎症反应，但存在药物相互作用的风险，高剂量或长期使用可能导致韧带和软骨损伤[47-48]。
慢性期痛风的主要是不断降低和控制血尿酸水平。降低尿酸的药物可以分为三类: 抑制尿酸产生的药物，促进尿酸排泄的药物和分解尿酸的药物[49]。
抑制尿酸产生的主要药物是XO抑制剂，包括别嘌呤醇（allopurino）, 非布司他（febuxostat），和托吡司他（topiroxostat）[50-52]。别嘌呤醇是次黄嘌呤的结构异构体，次黄嘌呤是次黄嘌呤和黄嘌呤的竞争性抑制剂，通过与XO 活性中心的钼离子形成共价键来抑制尿酸的产生，XO 是尿酸产生的限速酶[53]。美国食品和药物管理局（FDA）于1966年批准别嘌呤醇急性痛风和痛风石[50]。然而，别嘌呤醇容易引起严重的过敏反应。发病率与基因型HLA-B*5801显著相关，因此在给药之前需要进行基因型检测[54]。非布司他的作用机制不同于别嘌呤醇，它不形成共价键，而是通过离子和氢键相互作用与XO紧密结合[51]。非嘌呤结构使得非布司他具有较高的降尿酸活性和较低的毒性。然而，由于潜在的心血管毒性，2019年FDA对非布司他发出了安全警告[55]。此外，由于代谢主要通过肝脏，非布司他的临床肝毒性发生率很高[56]。
托吡司他是一种新型的XO 抑制剂，2013年在日本上市，用于
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